Das Zusammenwirken glutamaterger und nitrerger Einflußgrößen innerhalb der pathobiochemischen Grundlagen der Alkoholkrankheit (Proj.-Nr.: 2766A/0087H)

Alkohol wirkt als Antagonist am NMDA-Rezeptor und beeinflußt so die glutamaterge Signalübertragung. Eine Aktivierung von NMDA-Rezeptoren wiederum beeinflußt die Integrität von Bestandteilen des Zytoskeletts. Die Integrität des Zytoskeletts ist ein Schlüsselfaktor für die Funktion von Zellen allgemein und von Neuronen besonders dort, wo sie mit verschiedenen Aspekten der neuronalen Polarität und Plastizität verbunden ist. Neuere Resultate zeigen, daß die chronische Alkoholaufnahme zu einer verminderten Immunoreaktivität von Neurofilamenten im mesolimbischen System der Ratte führt. Eine Veränderung, die bei anderen Klassen psychotroper Substanzen ohne Suchtpotential nicht auftritt. Auf der Suche nach Erklärungen für diese Wirkungen auf das Zytoskelett wurde festgestellt, daß dem NO eine Rolle bei der Ausprägung einer Alkoholabhängigkeit, im Trinkverhalten und bei alkoholbedingten neurotoxischen Prozessen zukommt. Die bisher vorliegenden Resultate kombinierend lautet unsere Hypothese dahingehend, daß die NO-Synthase das Bindeglied zwischen alkoholvermittelter Modulation der Glutamatrezeptoren und dem Zytoskelett darstellt. In diesem Projekt soll die Genexpression von Glutamat-rezeptoren, NO-Synthase-Isoformen und Zytoskelettbestandteilen sowie die Aktivität der NO-Synthase im Gehirn von alkoholabhängigen Versuchstieren (Ratten und Mäuse) während verschiedener Phasen der Abhängigkeit, zur Verifizierung/Falsifizierung der Hypothese, untersucht werden. Dafür können etablierte Tiermodelle und molekularbiologische sowie biochemische Analysenverfahren innerhalb bestehender Kooperationen genutzt werden. Eine direkte klinische Bedeutung der Studie ergibt sich aus der Einbeziehung einer Reihe von glutamatergen und nitrergen Substanzen, welche eine Zulassung zur Behandlung neurodegenerativer Prozesse bereits erhalten haben, oder die als Muttersubstanzen künftiger Therapeutika dienen können.