Untersuchungen zur Bedeutung der Expression von Zeitgenen für die circadian-rhythmische Insulinsekretion

Im obengenannten Projekt wird die Hypothese verfolgt, dass die Ausschüttung des pankreati-schen Inselhormons Insulin einer circadianen Rhythmik unterliegt und dass Störungen dieser circadianen Sekretion in ursächlichem Zusammenhang mit der Entwicklung des Typ2-Diabetes (sog. Altersdiabetes) stehen könnten. Ausgangspunkt waren die von Peschke und Peschke (Dia-betologia 41, 1085-1092, 1998) publizierten Beobachtungen an isolierten Ratteninseln, die eine Circadianrhythmik der Insulinsekretion belegten. In derselben Studie konnte ferner erstmalig nachgewiesen werden, dass die circadiane Insulinsekretionsrhythmik in der Insel selbst generiert wird, was bedeutet, dass die Insel über einen peripheren Oscillator verfügt (der primäre zentra-le Oscillator befindet sich im hypothalamischen Nucleus suprachiasmaticus). Das epiphysäre Hormon Melatonin ist von entscheidender Bedeutung für die Synchronisation circadianer Rhythmen mit der Umwelt und spielt so für die Behandlung von jet-lag- sowie shift working-Problemen eine wichtige Rolle. Durch den Nachweis eines funktionalen Melatoninre-zeptors in der Insel bzw. pankreatischen b-Zelle durch Peschke et al. (JPR 28, 156-164, 2000; JPR 33, 63-71, 2002) wird belegt, dass durch den im Tagesverlauf deutlich schwankenden Mela-toninspiegel (Hormon der Dunkelheit) externe tageszeitabhängige Einflüsse auf die pankreati-sche Insel und deren Funktion vermittelt werden. Im Zentrum der zu bearbeitenden Fragestellung dieses Antrages stand die molekularbiologische Erfassung und Steuerung des circadianen Oscillators der Insel bzw. b-Zelle. Ausgangspunkt war die seit kurzem bekannte Entdeckung, dass sog. Uhrengene die zellinterne circadiane Rhythmik von Organen wie Herz und Leber bestimmen (Damiola et al., Genes Dev.14, 2950-2961, 2000; Storch et al., Nature, 417, 78-83, 2002; Young et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 34, 223-231, 2003). Zu den zentralen Uhrengenen gehören die Transkriptionsfaktoren BMAL1 und PER1, die bei einander entgegengerichteter und sich gegenseitig beeinflussender Wirkung die circadiane Rhythmik generieren. Ein solcher Rhythmus kann dann über Transmissions-Faktoren wie DBP oder REV-ERBa weitere Effektor-Gene beeinflussen. Inwiefern auch das Insulin-Gen der pankreatischen b-Zelle zu diesen Effektor-Genen zählt, ist zur Zeit unbekannt. Primär war die Frage zu klären, ob hinter der von Peschke und Peschke (1998) beobachteten circadianen Rhythmik der Insulinsekretion isolierter Inseln ein molekularer Uhren-Mechanismus steht. Wei-terhin sollten die zu einer funktionalen circadianen Uhr gehörigen Einzelkomponenten, d.h. die Uhrengene, in ihrer Aktivität auf Transkriptionsebene erfasst und quantitativ analysiert werden. Die in unserer Arbeitsgruppe zu dem genannten Thema inzwischen erarbeiteten Resultate bieten erste Ansätze zum Verständnis der Generierung circadianrhythmischer Insulinsekretion auf mo-lekularbiologischer Ebene. Die Ergebnisse tragen perspektivisch zum weiteren Verständnis der Genese des Typ2-Diabetes bei, zumal in zunehmendem Maße klinische Untersuchungen in die Betrachtungen einbezogen werden (erste Kongress-Veröffentlichungen Sept. 2004).