Die Rolle des RNA-bindenden Proteins IGF2BP1 in anaplastischen (undifferenzierten) Schilddrüsenkarzinomen

Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom (ATC), auch als undifferenziertes Schilddrüsenkarzinom (UTC) bezeichnet, ist selten stellt aber das aggressivste aller Schilddrüsenkarzinome dar. Bei Diagnose präsentieren ATCs mit einer schnell wachsenden Tumormasse im Hals-Nacken-Bereich und Metastasierung. Selbst mit radikalen Behandlungsprotokollen bleibt die Prognose unbefriedigend, effektive Therapien sind nicht verfügbar. Die klinische Präsentation von ATCs legt nahe, dass ATCs durch eine EMT-artige (Epithelial-Mesenchymal-Transition) Trans- respektive Dedifferenzierung entstehen, welche zu einem stammzellartigen, invasiven, im Wesentlichen chemo- und radio-insensitiven Tumorzellphänotypen führen, der durch eine hohes Selbsterneuerungspotential ausgezeichnet ist. Mit dem Ziel, onkogene Netzwerke zu identifizieren, welche dem aggressiven Phänotypen von ATCs zugrunde liegen, haben wir das Transkriptom primärer Schilddrüsenkarzinomproben mittels RNA-Sequenzierung (RNA-Seq) untersucht. Hierbei zeigte sich, dass die beiden RNA-bindenden Proteine IGF2BP1 und IGF2BP3 in ATCs de novo synthetisiert werden. Vorläufige Studien legen eine starke Hochregulation beider Faktoren auch für PDTCs (poorly differentiated thyroid carcinomas) nahe. In vitro und Xenograft Analysen zeigen, dass IGF2BP1 einen aggressiven ATC Tumorzellphänotypen verstärkt/verstetigt. Vorläufige Studien legen nahe, dass das Protein die Expression onkogener Faktoren verstärkt/verstetigt, welche die Dedifferenzierung und Disseminierung von Tumorzellen begünstigen. Diese Regulation beruht vermutlich essentiell auf der IGF2BP1-vermittelten Stabilisierung von Ziel-mRNAs. Die vorläufige Untersuchung von Upstream-Effektoren beider Proteine legt nahe, dass ihre de novo Synthese in ATCs im Wesentlichen auf einer veränderten transkriptionelle und epigenetischen Regulation basiert. Anzumerken ist, dass small molecule Wirkstoffe, welche die Expression von IGF2BP1/3 inhibieren, auch die Vitalität von ATC-Tumorzellen beeinträchtigen. Zusammenfassend postulieren wir, dass IGF2BP1/3-abhängigen onkogene Netzwerken im Rahmen der Progression von Schilddrüsenkarzinomen eine Schlüsselfunktion bei der Etablierung/Verstetigung eines dedifferenzierten Tumorzellphänotyps in ATCs und potentiell auch PDTCs zukommt. Gegen diese Netzwerke gerichtete Therapieansätze könnten basierend auf small molecule Wirkstoffen neue Ansatzpunkte für die Behandlung von ATCs/PDTCs eröffnen. Mit den hier beantragten Studien möchten wir das Biomarker- und vernehmlich das Therapie-Target-Potential IGF2BP1/3-abhängier onkogener Netzwerke in ATCs und PDTCs untersuchen.