Moguntinone als neue Therapieoption bei Malignomen

Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse zeigen, dass die Prozesse des Tumorwachstums und der Metastasierung eng mit einer pathologischen Überaktivierung von Proteinkinasen (PK), welche als Schaltstellen der intrazellulären Signaltransduktion das Wachstum, die Apoptose (programmierter Zelltod) sowie das Überleben von Zellen regulieren, verbunden sind. So nehmen beispielsweise die Rezeptoren VEGFR 2 und 3 der vaskulären, endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) eine Schlüsselfunktion bei der Gefäßneubildung (Angiogenese) des Tumors ein. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde am Institut für Pharmazie der Universität Mainz eine neue Klasse von VEGFR 2/3 selektiven Wirkstoffen mit anti-angiogenetischer Aktivität, die mit Bezug auf ihre chemische Struktur und den Entdeckungsort als Moguntinone bezeichnet werden, entwickelt, profiliert und patentiert . In in-vitro-Untersuchungen an Krebszelllinien konnte gezeigt werden, dass die Moguntinone hochpotente Wirkstoffe für die Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) darstellen. Die Behandlung von 32D-FLT3-ITD- und MV4;11-Zellen bewirkt eine dosisabhängige Inhibierung der proliferation und apoptotischer Zellen. Zur Verbesserung der Löslichkeit, der zellulären Aufnahme und der Pharmakokinetik wurden verschiedene Wirkstoffe entwickelt. Zur Zeit testen wir diese neuen Inhibitoren unter Verwendung von in vitro und in vivo- Modellen.

Characterization of Moguntinones, a new class of small molecules inhibitors

Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) is a member of the class III receptor tyrosine kinase (RTK) family. FLT3 is expressed by cells of the hematopoietic stem cell compartment and early myeloid progenitor cells. In about 30% of patients with AML, an internal tandem duplication (ITD) in the juxtamembrane region of FLT3 can be detected. FLT3-ITD mutations are associated with higher blast counts, an increased relapse rate, and decreased overall survival in response to standard chemotherapy. Therefore, inhibition of the FLT3 tyrosine kinase is an attractive therapeutic strategy. Currently, several small tyrosine kinase inhibitors are evaluated in clinical phase I ? III trials. However, responses thus far were only partial and transient when used as single compounds. In addition, point mutations within FLT3-TKD2 conferring resistance have been detected. Therefore, novel therapeutic strategies are warranted. In collaboration with the Institute of Pharmacy, we currently test a new class of small molecule inhibitors, which are called Moguntinones. These novel inhibitors target the receptor tyrosine kinases FLT3 and VEGFR (vascular epithelial growth factor receptor) and also the serine/ threonine kinase glycogen synthase kinase 3 (GSK3). Inhibitory effects have been demonstrated in several in vitro assays and show high selectivity and efficacy at nM concentrations. Treatment of 32D-FLT3-ITD-cells and MV4;11-cells caused dose-dependent inhibition of proliferation and apoptotic cells. To improve solubility, cellular uptake and pharmacokinetics, several modified compounds have been developed. Currently we test these novel inhibitors using in vitro and in vivo models.