Entwicklung und Evaluation von PET-Tracern zur nicht-invasiven Visualisierung der Aktivität des p-Glykoproteins und der Chemoresistenz in Tumoren: Einfluss des Tumor-pH auf die Chemosensibilität (Pgp-PET)

Die Zellen des menschlichen Körpers verfügen über sehr effektive Transportmechanismen, um Xenobiotika aktiv unter Energieverbrauch aus der Zelle zu eliminieren. Da hierdurch die intrazelluläre Medikamentenkonzentration erniedrigt wird, kommt es zu einer Wirkungsverminderung und somit in Tumorzellen zum Phänomen der Multi Drug Resistance (MDR). Der wichtigste Vertreter dieser sog. ABC-Transporter ist das p-Glykoprotein (Pgp), das neutrale sowie positiv geladene Substrate unter ATP-Verbrauch aus der Zelle herauspumpen kann. Expression und Aktivität dieses Transports unterscheidet sich in Normalgeweben und Tumoren konstitutionell, kann aber darüber hinaus durch verschiedene Faktoren des metabolischen Mikromilieus beeinflusst werden. Um die Effektivität von Pharmakotherapien bereits prätherapeutisch abschätzen zu können, wäre eine frühzeitige Erfassung der Aktivität des p-Glykoproteins im Rahmen eines bildgebenden Verfahrens notwendig. Ziel des Projektes ist die Entwicklung von diagnostischen Verfahren zur Bestimmung des Funktionsstatus des Pgp in Tumoren sowie in Normalgeweben (z.B. Gehirn). Hierzu sollen geeignete Tracer entwickelt und in vivo evaluiert werden, die es erlauben, die Pgp-Aktivität mittels Positronenemissionstomographie (PET) im Körper zu visualisieren und zu quantifizieren. Diese Tracer sollen auf dem Positronenemitter 68-Ga basieren und so eine einfache Synthese ohne die Notwendigkeit eines Zyklotrons in der Klinik ermöglichen. Mithilfe dieser Methode soll anschließend die Beeinflussung der Pgp-Aktivität durch das metabolische Mikromilieu in vivo untersucht werden. Tumoren weisen im Unterschied zu Normalgeweben einen deutlich niedrigeren extrazellulären pH-Wert auf, was überwiegend auf die in Tumoren vermehrt ablaufenden Glykolyse zurückzuführen ist. Zellversuche konnten belegen, dass diese Azidose zu einer funktionellen Aktivierung des Pgp führt wobei MAP-Kinasen (p38, ERK1/2) eine wichtige Rolle in der Signalkaskade spielen. Mit den neuen PET-Tracern der Pgp-Aktivität soll in vivo ermittelt werden, ob eine Gewebeazidose die Transportrate erhöht und ob durch Verminderung der Azidose oder durch Unterbrechung der Signalwege diePgp-Aktivität und somit die Chemoresistenz vermindert werden kann. Die Messung der Pgp-Transportrate mittels eines bildgebenden Verfahrens könnte neue Wege für die Therapieplanung in der Onkologie eröffnen, da hierdurch Patienten prätherapeutisch identifiziert werden, die ein aggressiveres Chemotherapieregime oder eine andere Therapiemodalität benötigen.