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Differentielle Signaltransduktion von FLT3- Rezeptoren mit atypischen, non- juxtamembranären ITD-Mutationen
Finanzierung:
Deutsche Krebshilfe e. V. ;
Bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) spielen interne Tandemduplikationen (ITDs) in der juxtamembranären (JM) Domäne von FLT3 eine entscheidende Rolle für die Proliferation und das Überleben des malignen Klons. Unsere Arbeitsgruppe hat in der letzten Förderperiode einen neuen Typ von FLT3_ITD Mutationen identifiziert, der durch eine atypische Insertion von ITDs in non-JM Domänen charakterisiert ist (Breitenbücher et al. (1), 2008).
Der neue Rezeptortyp wurde in 28,7% der Fälle einer großen Kohorte von nicht-selektionierten FLT3-ITD positiven AML Patienten gefunden (n = 753). Unsere Daten zeigen, dass prototypische ITDs verschiedener non-JM Domänen (z.B. im 2-sheet der ersten Tyrosinkinase-Domäne und im nucleotide binding loop ) eine konstitutive Tyrosin-Phosphorylierung des FLT3-Rezeptors und des Signalmoleküls STAT5 vermitteln. Dieser Befund deutet prinzipiell darauf hin, dass non-JM ITDs aktivierende Mutationen sind. Interessanterweise gibt es aber in unseren bisherigen Daten erste Hinweise, dass der neue Rezeptortyp eine differentielle Signaltransduktion auf rezeptornaher und rezeptorferner Ebene aufweist (Breitenbücher et al., Blood, 2008). Wir nehmen deshalb eine detaillierte strukturelle und funktionelle Analyse der Signaltransduktion von non-JM FLT3_ITD Rezeptoren vor. Diese Untersuchungen sollen insbesondere die funktionelle Rolle für die Leukämogenese und die Sensitivität auf eine pharmakologische Inhibition beleuchten. Aus unserer Sicht komplettiert das Verständnis der molekularen Mechanismen der Signaltransduktion von non-JM ITD Rezeptoren die bisher erreichten Meilensteine des Verbundes Oncogene Networks in AML der Deutschen Krebshilfe zur Funktion unterschiedlicher FLT3-Mutationen. Darüber hinaus erwarten wir, dass diese Untersuchungen dazu beitragen, neue Zielstrukturen für eine molekulare Therapie der FLT3-positiven AML zu identifizieren.

Anmerkungen

Förderung im Verbundprojekt Oncogene Networks in the Pathogenesis of AML der Deutschen Krebshilfe. Sprecher: Prof. Dr. H. Serve. Teilprojekt 6

Schlagworte

AML, FLT3, Signaltransduktion
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