A Phase III Randomized, Double-blind Study to Evaluate Pembrolizumab plus Chemotherapy vs. Placebo plus Chemotherapie as Neoadjuvant Therapy and Pembrolizumab vs Placebo as Adjuvant Therapy for Triple Negative Breast Cancer (TNBC)

Es wird zunehmend bekannter, dass immunabhängige Faktoren eine wichtige prognostische und prädiktive Rolle spielen. Diese beinhalten einerseits eine Klasse von Genexpressionsmustern, andererseits das Ausmass von lymphozytärer Infiltration des Tumorgewebes. Die vor allem beim tripelnegativen Brustkrebs (TNBC) nachgewiesenen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) waren prognostisch relevant.^2-4
Grundlegende Daten, z.B. aus dem Bereich des Tumorimmunmilieus, wurden am SABCS 2015 präsentiert. Eine Arbeit beim TNBC zeigte den Stellenwert der TIL und tumorassoziierten Makrophagen (TAM).⁵
Neben den TIL sind auch die TAM von prognostischer Bedeutung. An einem Kollektiv von 189 Patienten konnte gezeigt werden, dass eine vermehrte Infiltration durch TAM zu einer erhöhten Rezidivrate führt (p=0,020). Die Arbeit veranschaulichte auch eine hochsignifikante, umgekehrte Korrelation von TIL und TAM (rs=-0,539; p<0,0001). Geschlussfolgert wurde, dass ein hohes TAM/TIL-Verhältnis prognostisch schlechte Subgruppen von TNBC definiert. Das immunologische Mikromilieu ist mitentscheidend für den Erfolg der modernen Checkpoint-Inhibitoren.
Die Rolle der TIL bei der neoadjuvanten Chemotherapie und die damit verbundenen Gen-Pathways wurden in einer zweiten Arbeit untersucht.⁶ Dabei wurde ein "next-generation sequencing" (NGS) durchgeführt (2 Gruppen: TIL-hoch vs. TIL-niedrig). Wie zu erwarten, hatten Patienten mit hohem TIL-Level und aggressiver Histologie (HER2+/TNBC) die höchste Rate an pathologisch kompletten Remissionen. Insgesamt wurde ein Spektrum an 1344 Genen mit unterschiedlicher Expression zwischen der Gruppe TIL-hoch und TIL-niedrig identifiziert. Gene, die eine >2-fache Veränderung in der Gruppe der TIL-hoch aufwiesen, waren: S100A7, LCN2, ART3. Das waren alles Gene, die bei der Immunregulation eine wichtige Rolle spielen und die für weitere therapeutische Ansätze genutzt werden könnten. Daneben waren in TIL-hoch auch Regulationsgene des Aktin-Zytoskeletts aktiviert, hingegen waren Gene des WNT/Hedgehog-Pathways herunterreguliert.
Eine japanische Arbeit ging nochmals auf das "Immunmilieu" beim metastasierten HER2-positiven TNBC ein.⁷ Die meisten Daten über das "Immunmilieu" kommen bisher aus Forschungen zum frühen Mammakarzinom. Hierbei ist bekannt, dass eine hohe "Immuninfiltration" eine bessere Prognose bedeutet. Es konnte gezeigt werden, dass es in den Metastasen zu einer signifikant niedrigeren Expression von Genen für eine Immunresponse und Antigenpräsentation (B2M und MHC1) gekommen war. Die Autoren schlossen aus ihrer Untersuchung, dass bei Vorliegen einer metastasierten Erkrankung unter Umständen eine Kombinationstherapie erforderlich ist, die eine Immunantwort vermittelt.