Untersuchungen zur Funktion des Hodgkin-Lymphom-assoziierten Cancer-Testis-Antigens 45 (CT45)

Cancer-Testis-Antigene (CTA) stellen eine Gruppe von Antigenen dar, deren Expression auf den Hoden und Tumorzellen beschränkt ist. Für das Hodgkin-Lymphom konnten bislang nur wenige CTA identifiziert werden, unter anderem des Cancer-Testis-Antigen 45 (CT45). In der aktuellen Genomversion des Menschen finden sich mehrere fast identische Kopien von CT45 nebst einigen Pseudogenen. Die Funktion von CT45 in Tumorzellen ist bislang unklar, jedoch gibt es aus verschiedenen Tumormodellen Hinweise darauf, dass CT45 ein anti-apoptotischer Faktor ist. In dem vorliegenden Projekt soll dies für das HL untersucht werden. Hierzu soll die Expression von CT45 in HL-Zellen unterdrückt und das Überleben der Zellen unter dem Einfluss von Zytostatika untersucht werden. Zugleich soll durch Überexpression von CT45 der Einfluss auf die Chemotherapieresistenz und Genexpression untersucht werden. Da CT45 genomisch mit Sequenzen endogener Retroviren assoziiert ist soll weiterhin der Einfluss dieser Sequenzen auf die Expression von CT45 in HL-Zellen untersucht werden. Humane Endogene Retroviren (ERV) stellen Reste von Viren dar, die im Zuge der Evolution das menschliche Erbgut besiedelt und sich dort fest integriert haben. Diese Sequenzen sind normalerweise inaktiv, können jedoch reaktiviert werden. Für das HL konnten wir eine derartige Reaktivierung in mehreren Fällen belegen. Interessanterweise gehören die Mitglieder des CT45A-Genclusters zu Genen, welche mit ERV assoziiert sind. Die einzelnen Mitglieder sind hierbei in Elemente der ERV-L-Familie eingebettet und einzelne long terminal repeats (LTR), die Promotoren dieser ERV, überlappen mit Exons von CT45A-Mitgliedern. Es erscheint wahrscheinlich, dass die hohe Expression von CT45 in HL-Zellen unter ähnlicher Kontrolle von LTRs endogener Retroviren steht, wie dies für andere Gene in HL bereits gezeigt wurde. In diesem Projekt soll daher auch geprüft werden, ob der mit CT45 assoziierte LTR41 als Promotor für die Expression von CT45A in HL-Zellen ausreichend ist und ob weitere ERVL-Elemente im Bereich transkriptionell aktiv sind.