TRD3 - Klinische und biologische Korrelate resistenter Depression und verwandter Phänotypen

Diese im Rahmen der European Group for the Study of Resistant Depression (GSRD) durchgeführte europäische Multicenter-Studie konzentriert sich auf die Identifikation prädiktiver Faktoren für therapieresistente Depression (TRD), worunter ein Ausbleiben eines Ansprechens auf Antidepressiva nach mindestens zwei aufeinanderfolgenden Therapieversuchen verstanden wird.
Dazu wurden in der ersten Phase der Studie (TRD3) 1409 Patienten rekrutiert und epidemiologische Daten, einschließlich relevanter klinischer, biologischer und demographischer Informationen erhoben. Ziel der zweiten Phase (TRD4) war es, die Datenbank zu konsolidieren und eine unabhängige Replikationsstichprobe von 300 Patienten zu rekrutieren, die "extreme" Phänotypen darstellen (Responder und Resistenzen). Die dadurch möglichen klinischen und genetischen Analysen wurden bzw. werden durchgeführt und zeigen erste Ergebnisse.
Zu den primären Ergebnissen der klinischen Variablen, die mit der Therapieresistenz assoziiert sind, gehören komorbide Angststörungen sowie das Nichtansprechen auf das erste jemals eingenommene Antidepressivum. Des Weiteren zeigten die retrospektiven und prospektiven Auswertungen, dass im Gegensatz zur Lehrmeinung bei Nichtansprechen auf ein Medikament weder eine Dosiseskalation noch ein Wechsel auf einen anderen Wirkungsmechanismus einen Vorteil bringt, sondern eher der Verbleib auf demselben antidepressiven Wirkungsmechanismus für einen längeren Zeitraum.
Prädikatoren für eine TRD waren die Schwere der Symptome, die Dauer der aktuellen schweren depressiven Episode (MDE), Suizidalität, psychotische und melancholische Merkmale, komorbide Angst- und Persönlichkeitsstörungen, Zusatzbehandlung, Nichtansprechen auf das erste Antidepressivum, unerwünschte Nebenwirkungen, hohes berufliches Niveau, wiederholte Episoden, frühere Krankenhausaufenthalte, positive Familienanamnese für Depression und frühes Ersterkrankungsalter. Genetische Kandidatenstudien ergaben Assoziationen von Varianten in den Genen PPP3CC, ST8SIA2, CHL1, GAP43 und ITGB3 sowie von Signalwegen, die mit Neuroplastizität, intrazellulärer Signalisierung und Chromatin-Silencing assoziiert sind, mit TRD. Ein Vorhersagemodell, das eine Genauigkeit von über 0,7 erreicht, hob die Symptomschwere, Suizidalität, komorbide Angst und lebenslange MDEs als die aussagekräftigsten Prädiktoren für TRD hervor. Unter Verwendung von machine learning Algorithmen wurde eine Signatur aus drei SNPs der Gene BDNF, PPP3CC und HTR2A, sowie dem Fehlen von Melancholie identifiziert, die mit dem Ansprechen auf medikamentöse Therapie assoziiert war. Die Ergebnisse stellen die Grundlage für weitere Forschungsarbeiten dar.