Tachysterol - a UVB secosteroid in foods: implications for calcium and bone metabolism

Die Umwandlung von Provitamin D in Vitamin D nach Absorption von Ultraviolett-B-Energie (UVB) ist eine der grundlegendsten Reaktionen in der Photobiologie und stellt die Versorgung des Menschen mit Vitamin D sicher. Aufgrund der hohen Prävalenz von Vitamin-D-Mangel wurde jüngst eine relativ alte Idee zur Verbesserung der Vitamin-D-Versorgung neu aufgegriffen, nämlich die UVB-Exposition von Lebensmitteln. Dieses Verfahren ist jedoch mit der Bildung von Photoprodukten wie dem Tachysterol verbunden. Eigene Studien zeigten, dass orales Tachysterol absorbiert wird, sich in Geweben anreichert, den Spiegel des aktiven Vitamin-D-Hormons (Calcitriol) senkt und die Bildung des phosphaturischen Hormons Fibroblasten-Wachstumsfaktor 23 in Knochen über die transkriptionelle Aktivierung des Vitamin-D-Rezeptors (VDR) erhöht.
Im beantragten Projekt soll die Hypothese geprüft werden, dass orales Tachysterol Calcitriol-ähnliche Funktionen auf den Calcium- und Knochenstoffwechsel hat. Vorstudien haben bereits gezeigt, dass Darmzellen nach Tachysterolbehandlung eine höhere Expression Calcitriol-regulierter Calciumtransporter aufweisen, was auf eine Calcium-regulierende Wirkung von Tachysterol hindeutet.
Zunächst soll untersucht werden, ob Tachysterol den Mineral- und Knochenstoffwechsel beeinflusst. Dazu werden wir eine Fütterungsstudie durchführen, in der Cyp27b1-Knockout-Mäuse, die durch einen Calcitriol-Mangel, einer Hypocalcämie und einer rachitischen/osteomalazischen Knochenstruktur charakterisiert sind, Tachysterol erhalten. Das Potenzial von Tachysterol die Hypocalcämie und Knochenstörungen zu normalisieren, wird anhand der Plasmamineralstoffe, Calciumstoffwechsel-regulierender Hormone, der Expression intestinaler Calciumtransporter sowie durch umfassende histomorphometrische, mikrostrukturelle, biomechanische und molekulare Analysen des Knochens bestimmt.
Das Projekt adressiert zudem die molekularen Mechanismen und Effektgröße von Tachysterol im Vergleich zu Vitamin D. Hierzu werden intestinale und Osteoblasten-ähnliche Zelllinien verwendet. Wir stellen die Hypothese auf, dass Hydroxy-Tachysterol den Calcium- und Knochenstoffwechsel über die Interaktion mit VDR und VDR-regulierten Genen modulieren kann, und werden diese Hypothese durch den Einsatz von VDR-spezifischer siRNA zur Ausschaltung des VDR testen. Des Weiteren sollen Hydroxylasen identifiziert werden, welche die Synthese von aktivem Hydroxy-Tachysterol katalysieren, sowie durch Tachysterol beeinflusste Enzyme, die Secosteroide und Xenobiotika aktivieren und abbauen können.
Die Ergebnisse werden dazu beitragen, die Sicherheit von Tachysterol aus UVB-behandelten Lebensmitteln bewerten zu können, die Effekte und molekularen Mechanismen von Photoprodukten auf Calcitriol-regulierte Prozesse zu verstehen, Enzyme zu identifizieren, die von Tachysterol beeinflusst werden und an der Tachysterol-Aktivierung beteiligt sind sowie das Potenzial von Tachysterol als Calcitriol-Analogon auszuloten.