CD33 Sialinsäure Interaktion in der Alzheimer Krankheit

Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste altersabhängige neurodegenerative Erkrankung. Veränderungen von posttranslationalen Proteinmodifikationen, wie Phosphorylierung oder Glykosylierung sind mit dem Auftreten der Alzheimer-Erkrankung assoziiert. Welche Rolle sie bei der Entstehung der Krankheit spielen ist jedoch nicht vollständig geklärt. Im Rahmen einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) wurde chromosomale DNA von knapp 60.000 Menschen auf genetische Risikofaktoren bezüglich der Alzheimer-Erkrankung untersucht. Neben dem bereits als Risikofaktor beschriebenen APOE-Gen konnte unter anderem das Gen CD33 identifiziert werden, welches für den Transmembranrezeptor Siglec 3 (Sialinsäure bindendes Ig ähnliches Lektin 3) codiert. Dieser Rezeptor wird auf Makrophagen bzw. auf Mikroglia exprimiert und inhibiert bei Bindung an Sialinsäuren über seine intrazelluläre Domäne die Aktivierung der Immunzellen. Sialinsäuren gehören zu den häufigsten Molekülen an der Zelloberfläche, maskieren die darunterliegenden Epitope und spielen eine wichtige Rolle bei der Eigen-/Fremderkennung im Immunsystem. Eine Veränderung der Interaktion zwischen Siglec 3 und Sialinsäuren könnte einen Einfluss auf die Aktivierung der Mikroglia im Gehirn aufweisen. Neben der Beobachtung, dass die Mikroglia-Aktivität bei Alzheimer-Patienten erhöht ist, weisen Ergebnisse aus einem Mausmodel für ß-Amyloid Ablagerungen, in dem durch einen zusätzlichen knockout von CD33 eine deutliche Reduktion von unlöslichem Aß42 und eine Verringerung der Plaquebildung induziert werden konnte, auf die Bedeutung der CD33-Sialinsäureinteraktion für die Alzheimer-Erkrankung hin. In diesem Projekt soll die Rolle der Interaktion von Sialinsäuren mit CD33 unter Verwendung induziert pluripotenter Stammzellen von an Alzheimer Erkrankten im Vergleich zu Gesunden untersucht werden. Des Weiteren sollen modifizierte Sialinsäuren identifiziert werden, die eine Interaktion zwischen Sialinsäure und CD33 reduzieren bzw. verstärken. Dazu wird in peripheren Monozyten untersucht, ob es Unterschiede zwischen Erkrankten und nicht Erkrankten in Bezug auf die allgemeine Aktivierung von Lipopolysacchariden und die Phagozytose von ß-Amyloid gibt, sowie ob eine erhöhte Aktivität von CD33 auf diese Mechanismen einen Einfluss ausübt.