SFB 598 - TP B6: Funktion von Plakophilinen bei der Organisation des Zytoskeletts und der Regulation der Genexpression im geschädigten und alternden Herzmuskel

Komponenten des Zytoskeletts sind an Prozessen, die zur Entstehung von Hypertrophie und Herzinsuffizienz beitragen, beteiligt: Mutationen in einer Reihe von kontraktilen Sarkomer-proteinen wurden als Ursache für Kardiomyopathien im Menschen beschrieben. Zellkontakt-proteine, die das Zytoskelett an den Glanzstreifen verankern, sowie zytoskelettassoziierte Proteine aus der Familie der LIM-Domänen-Proteine sind ebenfalls als Ursache für erbliche Kardiomyopathien beschrieben worden. Im vorliegenden Projekt soll die Funktion einer bestimmten Familie von Proteinen, den Plakophilinen und p120ctn-verwandten Proteinen, in Kardiomyozyten untersucht werden. Diese Proteine kommen in Zell-Kontakten, im Zellkern und in Skelett- und Herzmuskelzellen Z-Banden-assoziiert vor. In Zellkontakten haben sie eine strukturelle Funktion bei der Verankerung des Zytoskeletts und der Regulation von Adhäsion. Über ihre Funktion im Zellkern ist noch wenig bekannt, eine direkte Funktion bei der Regulation der Genexpression wird angenommen. Aufgrund der dualen Lokalisation und Funktion der Proteine vermuten wir, dass sie ursächlich an der Entstehung von Kardiomyopathien beteiligt sein könnten. Die Expression und Lokalisation dieser Proteine sowie der Effekt auf die Organisation des Zytoskeletts soll daher in humanen Myokardproben und im Tiermodell der alten Ratte sowie in der Lbx1+/–Maus als Modell für Hypertrophie im Alter untersucht werden. Außerdem sollen drei LIM-Domänen-Proteine, die wir als potentielle Bindungspartner von Plakophilin im Herzmuskel identifiziert haben, in unsere Untersuchungen einbezogen werden. Diese Proteine zeigen wie die Plakophiline selbst, eine duale Lokalisation Zytoskelett-assoziiert und im Zellkern. Die Relevanz der Interaktion in vivo soll charakterisiert und ihre Bedeutung bei pathophysiologischen Prozessen analysiert werden