ProMoAge - Proteinmodifikationen: Schlüsselmechanismen des Alterns, TP 7: "Role of protein modifications in developmental ageing and metabolic (epigenetic) programming.”

Die Präimplantationszeit ist ein kritisches ontogenetisches Stadium in der Embryonalentwicklung und sehr anfällig für teratogene und epigenetische Modifikationen. In dieser Zeit reagiert der Embryo empfindlich auf das umgebende Milieu, insbesondere auf Deregulationen durch äußere Reize (Watkins et al. 2008). In unseren früheren Studien haben wir gezeigt, dass eine mütterliche Hyperglykämie (Diabetes Typ 1) während der frühen Schwangerschaft mit einer Zunahme der AGE-Bildung im Uterus und dem Embryo selbst korreliert. Die AGE-Akkumulation und die Aktivierung von RAGE beeinflussten die Entwicklung des Embryos durch Erhöhung des AGE-vermittelten zellulären Stresses (Haucke et al. 2014, Ott et al. 2014). Der Embryo passt sich durch Veränderungen der Genexpression metabolisch an, um sein Überleben zu sichern (Schindler et al. 2013, 2014; Gürke et al 2015). Entsprechend der DOHAD-These ("Developmental origins of health and diseases” ) führen Veränderungen in der embryonalen Zellphysiologie zu einer angepassten Entwicklung und prädisponieren für Stoffwechselerkrankungen und Herz-Kreislauferkrankungen im Alter. Proteinmodifikationen z.B. von Histonen sind ein molekularer Mechanismus, der zur metabolischen (epigenetischen) Programmierung der Nachkommen mit lebenslangen Konsequenzen für Alterung und Gesundheit führen kann. Das Ziel des Projektes ist es, nicht-enzymatische altersabhängige Proteinmodifikationen in embryonalen Zellen zu identifizieren und die Mechanismen der Prägung embryonaler Zellen aufzuklären.

The preimplantation period is a critical ontogenetic stage in embryo development and highly vulnerable for teratogenesis and epigenetic modifications. At this period the embryo is most sensitive to its surrounding milieu, especially to deregulations by external stimuli (Watkins et al. 2008). In our previous studies we demonstrated that a maternal hyperglycemia (diabetes type 1) during early pregnancy is correlated with an increase in AGE formation in the uterine environment and the embryo itself. AGE accumulation and the activation of RAGE influenced the development of the embryo by increasing AGE-mediated cellular stress (Haucke et al. 2014, Ott et al. 2014). The embryo adapts metabolically by gene expression changes to ensure survival (Schindler et al. 2013, 2014; Gürke et al 2015). According to the thesis of "Developmental origins of health and diseases” (DOHAD) changes in embryonic cell physiology program later development and predispose for metabolic diseases and ageing. Our working hypothesis is that maternal age and metabolic stress modulate key metabolic factors as early as during embryo development. Protein modifications are likely targets leading to metabolic (epigenetic) programming in offspring with lifelong consequences for ageing and health. Aim of the project is to characterize non-enzymatic age-dependent protein modifications induced by metabolic stress in embryonic cells.