Krankheitsmodellierung und Substanzverifizierung (DisCoVer)

Die Frühphase der allermeisten Projekte der Medikamentenentwicklung bedingt den Einsatz von lebenden Zellsystemen um Wirkungspotential und Nebenwirkungsrisiko von Substanzen bzw. Substanzkandidaten anhand funktionaler, biologischer Assays abzuschätzen. Entstehung und Progression von aggressiven Tumorerkrankungen werden durch Krebszellen mit Stammzelleigenschaften, sogenannten Tumorstammzellen vermittelt. Klassische Krebsforschung und Medikamentenentwicklung beruht auf der Nutzung von klassischen, vom Patienten-abgeleiteten Zellsystemen (=Krebszelllinien, Primärmodelle). Die durch die jüngsten, rapiden, technischen Weiterentwicklungen in der Molekularbiologie, insbesondere der Sequenzierungstechnik, erhaltenen Ergebnisse stellt die Krebsforschung vor ein Dilemma: Klassisch-gezüchtete, patienten-abgeleitete in vitro Krebsmodelle scheinen hinsichtlich ihrer molekularen Stabilität unzureichend, was mitunter zu inkonsistenten Ergebnissen der darauf abgehaltenen Substanztestung führen kann. In neueren Arbeiten- u.a. unter Mitwirkung des Projektleiters - entwickelt sich eine neue Art der in vitro Krebsmodellierung: Ausgehend von einem gesunden Spenderhintergrund werden in humane Stammzellen Krebsgenom-relevante genetische Veränderungen eingeführt, um unter hochgradig kontrollierten Ausgangsbedingung synthetische Tumorstammzellen herzustellen. Im Projekt wird diese Technik durch den Einsatz von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen, im Kontext von Einführen von Punktmutationen in Onkogenen, Überexpression von Onkogenen, Inhibierung von Tumorsuppressorgenen, weiterentwickelt. Die Anwendung der Modelle in in vitro Pharmakologieassays wird überprüfen, inwiefern sich diese Technik zur Identifizierung von Biomarker-assoziierten, anti-Tumorstammzell-gerichteten Wirkpotentialen von Testsubstanzen eignet. Das Vorgehen stellt eine potentielle Möglichkeit dar, in kombinatorischer Anwendung zu klassischen Krebszellmodellen, die Reproduzierbarkeit in der präklinischen Krebsforschung zu erhöhen. Durch das adaptierbare Zellengineering eröffnet dieses herangehen zudem Potential einen relevanten Beitrag zur Optimierung zukünftiger Therapien von Tumorpatienten, bspw. bei der Auswahl der effektivsten, auf die Eigenschaften der individuellen Tumorstammzellen zugeschnittenen Chemotherapie, einzunehmen.