Gemischte zerebrale Pathologien und kognitives Altern

Die sporadische zerebrale Mikroangiopathie und Amyloid-ß (Aß)-Ansammlungen werden häufig gemeinsam im alternden Gehirn nachgewiesen. Ihnen wird ein additiver Effekt in der Beschleunigung kognitiver Alterungsprozesse bis hin zur Demenz zugesprochen. Das mögliche kausale Zusammenspiel dieser Veränderungen ist bisher kaum untersucht, dessen Verständnis aber eine wichtige Voraussetzung zur Entwicklung innovativer präventiver und therapeutischer translationaler Ansätze gegen kognitive Abbauprozesse im Alter. Unsere Forschungsaktivität fokussiert auf genau dieses Zusammenspiel unter Verwendung humaner und experimenteller Daten.

Wir arbeiten auf dem Gebiet der humanen und experimentellen zerebralen Mikroangiopathie. Unsere humane Forschung konzentriert sich auf große Kohorten-Studien von Patienten, die an hypertensiver Arteriopathie (HA) und zerebraler Amyloidangiopathie (CAA) leiden. Unser besonderes Interesse gilt dabei dem Verständnis der Erkrankungen von Patienten, die sowohl HA- als auch CAA-bezogene Merkmale aufweisen. Des Weiteren werden Mikroangiopathie-Patienten mittels ultrahochauflösender 7T MRT, Lifestyle- und kognitiven Tests sowie Biomarker-Analysen untersucht (zusammen mit Prof. Dr. Emrah Düzel und Prof. Dr. Anne Maaß, DZNE Magdeburg).
Experimentell verwenden wir die spontan hypertensive stroke-prone Ratte (SHRSP), ein geeignetes nicht-transgenes Modell der zerebralen Mikroangiopathie, um das Zusammenspiel zwischen HA und CAA zu untersuchen. Mit der intravitalen 2-Photonen-Mikroskopie konnten wir zeigen, dass die HA als altersabhängige Kaskade voranschreitet, beginnend mit einem Gefäßwandschaden sowie einer Blutfluss-Reduktion, die in der Ausbildung nicht-okkludierender und letztendlich okkludierender Thromben resultiert (Abbildung 1A-E). Einhergehend mit einem fortgeschrittenen Gefäßschaden / einer Thrombusbildung konnten wandadhärente Aß-Akkumulationen in Form einer CAA nachgewiesen werden (Abb. 1D-E). Folglich scheint die Anwesenheit einer (schweren) HA die Entstehung und Entwicklung einer CAA zu begünstigen.

Zusammen mit Prof. Dr. Alexander Dityatev, DZNE Magdeburg untersuchen wir darüber hinaus in verschiedenen experimentellen Mikroangiopathie-Modellen den Zusammenhang von Gefäßwandschädigung, Veränderungen der extrazellulären Matrix und synaptischer Plastizität.

Darüber hinaus arbeiten wir (zusammen mit Prof. Dr. Michael Sendtner, Institut für Klinische Neurobiologie, Universität Würzburg) am Verständnis der genetischen Basis der zerebralen Mikroangiopathie und deren Einfluss auf das Verhalten der experimentellen Mikroangiopathie-Modelle (zusammen mit Prof. Dr. Axel Becker, Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg).

In Kooperation mit Prof. Dr. Ildiko Dunay, Institut für Inflammation und Neurodegeneration, Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg, liegt unser Schwerpunkt des Weiteren auf der Untersuchung von Blut-Hirn-Schranken-Störungen, Schäden der neurovaskulären Einheit und assoziierter (perivaskulärer) Inflammation bei zerebraler Mikroangiopathie.

Mixed cerebral pathologies and cognitive aging

Cerebral small vessel disease and amyloid ß (Aß) deposits are common features of the aging brain. They are presumed to act together to accelerate cognitive aging and dementia development. We here focus on the interplay and the possible causal relationship between small vessel wall damage, i.e. blood-brain barrier breakdown, and the accumulation of pathological proteins, such as Ab. Our research thereby focusses on human and experimental data.

We work in the field of human and experimental cerebral small vessel disease (CSVD). Our human research focusses on large cohort-studies of patients suffering from hypertensive arteriopathy (HA) and cerebral amyloid angiopathy (CAA), with a special interest in understanding the meaning of patients displaying both - HA- and CAA-related features. We further study CSVD patients applying ultra-high resolution 7T MRI, lifestyle and cognitive testing as well as advanced biomarker research (together with Prof. Dr. Emrah Düzel & Prof. Dr. Anne Maass, DZNE Magdeburg).

Experimentally, we use the spontaneously hypertensive stroke-prone rat (SHRSP), a valid non-transgenic model of CSVD, to investigate the interplay between HA and CAA. Using the intravital 2-photon microscopy we showed that HA progresses in a temporal and age-dependent manner, starting from small vessel wall damage, proceeding to cerebral blood flow (CBF) reduction, non-occlusive and finally occlusive thrombus formation (figure 1A-E). In addition to an advanced vascular damage / thrombus formation wall-adherent Aß accumulations in terms of CAA could be detected (Figure 1D-E). Consequently, the formation and development of CAA seems to occur faster in the presence of a (severe) HA.

Together with the group of Prof. Dr. Alexander Dityatev, DZNE Magdeburg, we further focus on the relationship between CSVD, extracellular matrix remodeling and synaptic plasticity in several experimental models of small vessel disease.

We additionally work on the understanding of the genetic background of CSVD (together with Prof. Dr. Michael Sendtner, Institute of Clinical Neurobiology, University of Würzburg), and how this relates to the behavior of the experimental CSVD models (together with Prof. Dr. Axel Becker, Institute for Pharmacology and Toxicology, Otto-von-Guericke University Magdeburg).
Together with Prof. Dr. Ildiko Dunay, Institute of Inflammation and Neurodegeneration, Otto-von-Guericke University Magdeburg, our focus lies on the investigation of blood-brain barrier breakdown, neurovascular unit damage and stroke-related inflammation in CSVD.