Zur Ermitterung des Lactaptin-Zelltod-Netzwerkes und seiner translationalen Anwendungen

Der programmierte Zelltod hat eine wichtige Funktion für alle multizellulären Organsimen. Zurzeit sind drei verschiedene Arten des Zelltods bekannt und werden intensiv beforscht: Apoptose, Autophagie und Nekroptose. Die Apoptose ist die am besten untersuchte Form des kontrollierten Zelltods und Störungen in der Apoptoseregulation führen zu einer Vielzahl von schweren Erkrankungen, wie z.B. der Entwicklung unterschiedlicher Krebsarten und Autoimmunerkrankungen. Durch verschiedene Faktoren, wie UV- oder Strahlung, Stimulation von Todesrezeptoren, Chemotherapeutika oder der Entzug von Wachstumsfaktoren kann eine apoptotische Reaktion in der Zelle auslösen. Eine zentrale Bedeutung in der Regulation und Ausführung des apoptotischen Zelltods kommt den Caspasen zu, da diese nach deren Aktivierung eine Vielzahl an Substraten spalten, die für den apoptotischen Ablauf essentiell sind. Eine weitere Variante des Zelltods ist die Autophagie, diese wird durch einen erheblichen Mangel an Nährstoffen ausgelöst und ist durch die Bildung von Autophagosomen gekennzeichnet. Nekroptose, als dritte zurzeit bekannte Art des Zelltods, ist charakterisiert durch eine Blockade der Caspaseaktivitäten, ausgelöst durch die beiden Kinasen RIP1 und RIP3. Das gegenseitige Zusammenspiel dieser drei unterschiedlichen Formen des Zelltods spielt eine zentrale Rolle in der zellulären Regulation von Leben und Tod.
Die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Krebs- und Autoimmunerkrankungen erfordert die Entdeckung neuer Wirkstoffe die erkrankte Zellen effizient töten, aber gesundes Gewebe verschonen. Ein besonderer Schwerpunkt wird hierbei auf die Entwicklung von körpereigenen Substanzen gelegt, wie z.B. TRAIL und anderen. In diesem Zusammenhang konnten unsere russischen Konsortiumspartner ein sehr potentes und selektiv wirkendes Protein entwickeln: Lactaptin. Lactaptin ist ein proteolytisch aktives Fragment des menschlichen kappa Milchproteins und ist in der Lage menschliche Krebszellen verschiedenster Zelllinien abzutöten. Es konnte gezeigt werden, dass Lactaptin verschiedene apoptotische Signalwege aktiviert und somit auch ein hohes Potenzial als Tumorsupressor besitzt. Die deutschen und ukrainischen Partner ergänzen sich in idealer Weise im Bereich der biochemischen und systembiologischen Analyse von apoptotischen Signalwegen, welche in Zusammenarbeit mit den russischen Kooperationspartnern, zu weiteren außerordentlich wichtigen Erkenntnissen in der Wirkweise von Lactaptin führen wird und somit die Möglichkeit zur Entwicklung neuer therapeutischer Anwendungen erlaubt.
Der Fokus dieses Antrages liegt auf der Erforschung der von Lactaptin ausgelösten apoptotischen Signalwege und den dahinter stehenden Mechanismus der zellinternen Interaktion zu verstehen. Um diese Ziele zu erreichen wollen wir quantitative biochemische Analysemethoden, verschiedene systembiologische Methoden, Highend-Massenspektroskopie und neueste Analysemethoden posttranslationaler Modifikationen einsetzen und verschiedene Mausmodelle untersuchen. Unsere Studien über die Bedeutung von Lactaptin in apoptotischen Signalwegen wird zu Erschließung neuer und außerordentlich wichtiger Strategien in der aktuellen translationalen Forschung führen, welches das Ziel dieses Antrags ist und durch die tiefreichende Expertise der drei Projektpartner vollste Unterstützung erfährt.