Entschlüsselung der funktionellen Rolle und des therapeutischen Potentials von Thrombozyten und Koagulationsproteinen beim Pankreaskarzinom

Das Pankreaskarzinom rangiert auf Platz 4 der Liste krebsbedingter Todesfälle. Aggressives Wachstumsverhalten, Erstdiagnose in späten Tumorstadien, frühzeitige Metastasierung und Resistenz gegenüber Chemotherapie und Bestrahlung sind bestimmende Faktoren für die schlechte Prognose und führen letztendlich zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von meist weniger als 5%. Ein wesentlicher zusätzlicher determinierender Faktor für ein schlechtes Überleben bei Krebspatienten spielt die Thrombozytose, eine Erhöhung des Blutplättchenwerts im Blut. Interessanterweise haben insbesondere Pankreaskarzinompatienten ein hohes Risiko, eine Thrombozytose zu entwickeln. Das kann zu lebensbedrohlichen Thrombosen und nachfolgend Embolien führen. Umgekehrt ist das relative Risiko, dass nach einem thromboembolischen Ereignis ein bislang verborgenes Pankreaskarzinom diagnostiziert wird, um das Sechsfache erhöhte. Dies deutet darauf hin, dass Thrombozyten als Krebsbiomarker sowie als therapeutisches Ziel genutzt werden könnten. Obwohl der Zusammenhang zwischen Thrombembolien und dem Pankreaskarzinom bereits in den 1930er Jahren beschrieben wurde, ist der Einfluss der Blutplättchen, sog. Thrombozyten bzw. der Thrombozytose und des Gerinnungssystems auf das Tumorwachstum und die Metastasierung beim Pankreaskarzinom nur unzulänglich aufgeklärt. In den letzten Jahren konnte allerdings gezeigt werden, dass Thrombozyten einen integralen Bestandteil des Tumormikromilieus darstellen und aktive Mitspieler in verschiedenen Stadien des Tumorwachstums und der Metastasierung sind. Dies wird zumindest teilweise durch eine direkte Interaktion von Thrombozyten mit Tumorzellen im Tumormikromilieu aber auch in der Zirkulation verursacht. Auch eine Interaktion mit anderen Zellen des Tumormikromilieus, insbesondere verschiedener Immunzellen, könnte für die Tumorprogression von entscheidender Bedeutung sein.

Ziel dieses Projektes ist es, ein tieferes Verständnis über die Rolle von Thrombozyten, der Thrombozytose und des Koagulationssystems im Pankreaskarzinom zu erlangen. Um dieses Ziel zu erreichen, werden modernste Methoden wie RNA-Sequenzierungen, multispektrale Bildanalyse und Genom-Editierung in Verbindung mit translationalen Studien in Mausmodellen des Pankreaskarzinoms eingesetzt, mit denen auf molekularer Ebene die biologische Bedeutung der Thrombozyten und des Koagulationssystems für das Tumorwachstum und die Metastasierung im Pankreaskarzinom aufgeklärt werden sollen. In translationalen und präklinischen Studien an humanen Geweben und in Tiermodellen wird die Rolle der Thrombozyten bei der Regulation des lokalen Immunmikromilieus untersucht sowie die klinische Wirksamkeit von Thrombozyten-inhibierenden Medikamenten, wie z.B. das klassische Aspirin, in Kombination mit Medikamenten, die das Immunsystem des Krebspatienten stimulieren, sog. Immun-Checkpoint-Inhibitoren, evaluiert. Die hier vorgeschlagenen Untersuchungen werden unser Verständnis von den Wechselwirkungen zwischen Pankreaskrebszellen und Thrombozyten vertiefen und könnten neue, gegen das Tumormikromilieu gerichtete Therapieoptionen für diese meist tödlich verlaufende Krebserkrankung aufzeigen.

Deciphering the functional role and therapeutic potential of platelets and coagulation proteins in pancreatic cancer

Pancreatic cancer is a major cause of cancer-associated mortality, with a 5-year survival rate of under 10 percent. Due to unspecific symptoms and lack of sensitive and specific biomarkers, diagnosis is often limited to advanced stages of disease. Interestingly, approximately 40% of cancer patients have thrombocytosis at time of diagnosis, i.e. their platelet counts are above 450.000/µl blood, which is associated with a significant worse overall survival. Moreover, pancreatic cancer patients have a high risk of developing severe thromboembolic complications, and vice versa, there is a six-fold higher relative risk for the subsequent diagnosis of a so-far occult pancreatic carcinoma after the occurrence of a thromboembolic event. This suggests that platelets and thromboembolic complications might be used as cancer biomarkers as well as clinical targets. Although an association of thromboembolism and pancreatic cancer was first made in the 1930s, the relative contribution of platelets and the coagulation system on tumor growth and metastasis in vivo has not been clarified in detail. The aim of this proposal is to gain a mechanistic understanding of the role of platelets, thrombocytosis and the coagulation system in pancreatic cancer. To achieve this goal, state-of-the-art techniques like RNA sequencing, multispectral imaging and CRISPR/Cas9 genome editing will be used in conjunction with translational studies in mouse models of pancreatic cancer to unravel the biological significance and molecular function of platelets and the coagulation system in tumor growth and metastasis. Furthermore, translational and pre-clinical studies using human tissue samples and animal models will investigate the role of platelets in the regulation of the local immune microenvironment and will evaluate the clinical efficacy of combined anti-platelet and immune checkpoint inhibitor therapies in vivo. Hence, the proposed studies will deepen our understanding of the interplay between pancreatic cancer cells and platelets, and might identify novel, tumor microenvironment-directed therapeutic opportunities for this devastating cancer disease.