Analyse genetischer Konzepte zur Entstehung von periokulären Talgdrüsenkarzinomen unter besonderer Berücksichtigung genomischer Instabilitäten

Das Fragile Histidin Trias (FHIT) Gen ist ein Tumorsuppressorgen, das von uns erstmals durch seinen Verlust in periokulären Talgdrüsenkarzinomen (TDK) als Schlüsselgen für die Entwicklung dieser Tumorentität beim Menschen identifiziert wurde. Unsere These, dass sich TDKs nicht nur infolge einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) entwickeln, sondern auch als mikrosatellitenstabile (MSS) und FHIT-defiziente Neoplasien manifestieren, konnten wir durch Befunde stützen, die zeigten, dass sowohl epigenetische Inaktivierung als auch genomische Deletionen für den Verlust von FHIT verantwortlich sind. Diese Befunde haben es erlaubt, zwei alternative Karzinogenesewege für die Entstehung von TDK zu formulieren, die zum einen zu MSI/FHIT-positiven und zum anderen zu MSS/FHIT-negativen Tumoren führen. Mit Hilfe molekulargenetischer und immunhistochemischer Verfahren beabsichtigen wir zu prüfen, ob MSS/FHIT-negative Karzinome weiter unterteilt werden können in Formen, die infolge einer gestörten Methylierung oder als Folge einer genomischen Instabilität durch den Verlust von BASC (BRCA1-associated genome surveillance complex) Funktionen entstehen. Da die eher mit MSS assoziierten Reparaturgenen MSH6 und BRCA1/2 zentrale Kompotenten dieses zellulären Überwachungssystems darstellen, gilt ihnen unser besonderes Augenmerk aus molekulargenetischer Sicht. Weiterhin werden experimentelle Hinweise, dass stabilisiertes -Catenin in der Tumorentwicklung eine Rolle zu spielen scheint und Verluste von Überträgermolekülen des TFG RII Signalweges zu erwarten sind, weiter verfolgt. Ziel dieser Studien ist ein besseres Verständnis der Vorgänge, die zur Tumorentstehung von TDKs führen, um darauf aufbauend verbesserrte diagnostische und evtl. therapeutische Konzepte zu entwickeln.