In vivo-Untersuchungen zum Wirkmechanismus dualer Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) und der Aminopeptidase N (APN, CD13) als Therapie der Multiplen Sklerose

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine der häufigsten Erkrankungen des Zentral-nervensystems (ZNS) insbesondere junger Erwachsener. Aufgrund des meist frühen Krankheitsbeginns um das 30. Lebensjahr und ihres unvorhersagbaren, oft lebenslangen Verlaufes, ist die Multiple Sklerose nicht nur eine individuell extrem belastende Erkrankung, sondern auch ein sozialmedizinisch und ökonomisch relevantes Problem. Bisherige in vitro- und in vivo-Untersuchungen belegen eindeutig, dass die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, CD26) und die Aminopeptidase N (APN, CD13) bei der Immunregulation T-Zell-vermittelter Autoimmunerkrankungen, wie der Multiplen Sklerose, eine Schlüsselfunktion einnehmen. Im Tiermodell der Multiplen Sklerose, der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), wurde nachgewiesen, dass eine Therapie mit neuartigen, in den letzten Jahren an der IMTM GmbH entwickelten, dualen Inhibitoren der DP IV- und APN-Enzymaktivität den Schweregrad der Erkrankung signifikant vermindert. Bisherige in vitro-Untersuchungen zeigten als Wirkmechanismen dieser Immuntherapie sowohl die Induktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und des Neurotrophins Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) als auch die Aktivierung CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen auf. Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens sollen die Wirkmechanismen der kombinierten Hemmung der enzymatischen Aktivitäten der DP IV und der AP N in vivo, im Tiermodell der chronischen EAE der Maus, weiter aufgeklärt werden. Dazu sind Untersuchungen vorgesehen: 1.) zur Optimierung der Therapie der chronischen EAE an SJL/J- und C57BL/6-Mäusen mit ausgewählten dualen DP IV/APN-Inhibitoren im Vergleich zu derzeitigen Standardtherapeutika der Multiplen Sklerose wie IFN-ß und intravenösen Immunglobulinen; 2.) zum Einfluss der Therapie der chronischen EAE mit ausgewählten dualen Inhibitoren auf: a) die Expression und Funktion CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen, b) die Produktion des immunsuppressiven Zytokins TGF-ß1 und c) die Produktion des Neurotrophins BDNF; 3.) zur therapeutischen Wirksamkeit CD4+CD25+ regulatorischer T-Zellen, die in vitro mit dualen DP IV/APN-Inhibitoren stimuliert wurden, im Tiermodell der chronischen EAE.