Einfluss des peripheren Nervensystems auf die Dynamik und Plastizität von Tumor-Immunzell Interaktionen

Die molekulare Identifizierung von immuninhibitorischen Rezeptoren auf T-Zellen und die Entdeckung, dass die Antikörper-vermittelte Blockade dieser Rezeptoren die antitumorale Immunität verstärken kann, stellt einen bedeutenden, praxisverändernden konzeptionellen Fortschritt dar, der die Krebsmedizin im letzten Jahrzehnt revolutioniert hat. In diesem Projekt bauen wir auf neuen Erkenntnissen auf, dass das Nervensystem an der Regulierung sowohl der Funktionen von Immunzellen als auch von Krebszellen beteiligt ist. Periphere Neuronen führen eine bidirektionale interzelluläre Kommunikation durch eine Fülle von chemischen Botenstoffen durch, die den Wirt auf extrinsische und intrinsische Gefahren aufmerksam machen und helfen, Schutz- und Regenerationsreaktionen zu koordinieren. Wir werden mit Gruppen zusammenarbeiten, die an der Schnittstelle der neurobiologischen Hirnforschung und der zellulären Immunologie arbeiten, um die dynamischen und wechselseitigen Interaktionen zwischen Neuronen, Immunzellen und Krebszellen im Verlauf der malignen Progression und als Reaktion auf therapeutische Interventionen zu untersuchen. In unserer hochgradig interdisziplinären Arbeit werden wir die übergreifende Hypothese untersuchen, dass periphere Neuronen immunsuppressive Aktivität in der Tumormikroumgebung durch chemische Botenstoffe ausüben, die als zielgerichtete Neuro-Immun-Checkpoints für verbesserte kombinatorische Strategien zur Krebsimmuntherapie fungieren. Die gentechnisch hergestellten experimentellen Mausmodelle für primäre und metastasierte Melanome, die wir über die Jahre entwickelt und sorgfältig charakterisiert haben, stellen eine solide Basis dar, um diese Hypothese zu testen. Wir werden neuartige und innovative experimentelle Werkzeuge, die von Hirnneurobiologen entwickelt wurden (wie z.B. genetisch kodierte Sensoren und Designer-Rezeptoren, die eine optogenetische und chemogenetische Modulation neuronaler Funktionen ermöglichen), auf die Untersuchung peripherer neuronaler Funktionen in der Tumormikroumgebung anwenden, ein Unterfangen, das in anderen Programmen nicht finanziert werden würde. Dies wird uns erlauben, die Dynamik und Plastizität von Tumor-Immunzell-Interaktionen mit Hilfe von Intravitalmikroskopie, konfokaler Mikroskopie und Durchflusszytometrie zu untersuchen, die wir in unserer Gruppe zusammen mit unseren Partnern in der Immunologie routinemäßig durchführen. In unserer Arbeit wollen wir letztlich Neuropeptide und Rezeptoren mittels mit scRNAseq-Methoden identifizieren, die von peripheren Neuronen freigesetzt werden und die Anti-Tumor-Immunität einschränken sowie tumorfördernde Entzündungsreaktionen unterstützen. Wir werden experimentelle in vivo-Arbeiten in Mausmodellen mit histopathologischen und in vitro-Untersuchungen von menschlichen Melanomen kombinieren, um unsere Ergebnisse zu validieren und zu übersetzen. Die Entdeckung von "Neuro-Immun-Checkpoints" wird einen weiteren bedeutenden konzeptionellen Fortschritt darstellen, der das Potenzial hat, Kombinationstherapien bei Krebserkrankungen weiter zu verbessern. Unsere strategische Position zwischen exzellenter Forschung und Patientenversorgung an der Klinik für Dermatologie (zu der auch das Labor für Dermatopathologie gehört) bietet einen idealen Rahmen, um das translationale Potenzial unserer Arbeit in Zukunft zu erforschen.

Impact of the peripheral nervous system on the dynamics and plasticity of tumor-immune cell interactions

The molecular identification of immune-inhibitory receptors on T cells and the discovery that antibody-mediated blockade of these receptors can enhance anti-tumoral immunity represents a significant, practice-changing conceptual advance that has revolutionized cancer medicine over the past decade. In this project, we build on emerging evidence that the nervous system participates in regulating both the functions of immune cells and of cancer cells. Peripheral neurons engage in bidirectional intercellular communication through a plethora of chemical messengers that alert the host to extrinsic and intrinsic danger threats and help to coordinate protective and regenerative responses. We will team up with groups working at the frontier of neurobiologic brain research and of cellular immunology research to explore the dynamic and reciprocal interactions between neurons, immune cells and cancer cells during the course of malignant progression and in response to therapeutic intervention. In our highly interdisciplinary work, we will investigate the overarching hypothesis that peripheral neurons exert immunosuppressive activity in the tumor microenvironment through chemical messengers that act as targetable neuro-immune checkpoints for improved combinatorial strategies for cancer immunotherapy. The genetically engineered experimental mouse models for primary and metastatic melanoma that we have developed and carefully characterized over the years represent a solid basis to test this hypothesis. We will apply novel and innovative experimental tools that have been developed by brain neurobiologists (such as genetically encoded sensors and designer receptors that allow for optogenetic and chemogenetic modulation of neuronal functions) to the study of peripheral neuronal functions in the tumor microenvironment, an endeavor that would not be funded in other programs. This will allow us to investigate the dynamics and plasticity of tumor-immune cell interactions using intravital microscopy, confocal microscopy and flow cytometry that we carry out routinely in our group together with our partners in immunology. In our work, we ultimately envision to identify neuropeptides and receptors released by peripheral neurons that limit anti-tumor immunity and support tumor-promoting inflammation using scRNAseq methodologies. We will combine experimental in vivo work in mouse models with histopathologic and in vitro investigations of human melanoma to validate and translate our results. The discovery of "neuro-immune checkpoints” will represent another significant conceptual advance with the potential to further improve combination cancer therapies. Our strategic position between excellent research and patient care at the Department of Dermatology (which includes the Laboratory of Dermatopathology) provides an ideal setting to explore the translational potential of our work in the future.