Sonderforschungsbereich 854: Molekulare Organisation der Zellulären Kommunikation im Immunsystem

Das Immunsystem ist ein hochmobiles Schutzsystem, das ständig den gesamten Körper (einschließlich des Zentralnervensystems) überwacht. Komplexe molekulare Signalnetzwerke und Kommunikationsprozesse steuern die Bildung von Immunzellen, deren Homöostase sowie deren gewebespezifische Funktionen in räumlich-zeitlicher Weise. Jüngste Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen, die die Immunantwort regulieren, haben zu spannenden neuen translationalen und therapeutischen Ansätzen geführt, wie beispielsweise der Immuntherapie bei Krebs und der Immunmodulation bei entzündlichen Erkrankungen. Es besteht jedoch nach wie vor ein kontinuierlicher Bedarf, unser Verständnis der molekularen Organisation und der Kommunikationsprozesse innerhalb des Immunsystems zu vertiefen.

Das SFB 854 zielt darauf ab, die molekularen Grundlagen der Kommunikationsprozesse und -netzwerke aufzuklären, die Immunantworten bei Gesundheit und Krankheit regulieren. Zu diesem Zweck untersuchen die einzelnen Projekte molekulare Mechanismen der Immunzellkommunikation auf intrazellulärer, interzellulärer und Organebene unter Einsatz und Entwicklung modernster biochemischer, genetischer und bildgebender Technologien.

Die Immunologie in Magdeburg ist bekannt für ihre Stärke in der Signaltransduktionsforschung, die bereits das zentrale Thema des dem SFT 854 vorausgehenden SFT 521 (von der DFG von 2003 bis 2009 gefördert) war. Der SFT 854 baut auf dieser etablierten lokalen Expertise auf und erweitert sie, um die molekulare Organisation und Dynamik immunologischer Kommunikationsprozesse eingehend zu analysieren.

Während der zweiten Förderperiode wurden eine Reihe wichtiger neuer Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen gewonnen, die die Kommunikation von Immunzellen regulieren. So identifizierten beispielsweise A20 und B12 inter- und intrazelluläre Signalnetzwerke, die die Aktivierung von Integrinen unter physiologischen (z. B. während der T-Zell-Aktivierung, B12) oder pathophysiologischen Bedingungen (z. B. bei JAK2-V617F-positiver myeloproliferativer Neoplasie, A20), während B26 neue und spannende Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen gewann, die der Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) zugrunde liegen. Es ist geplant, diese Ergebnisse im dritten Förderzeitraum in klinische Studien umzusetzen.

Im ersten Förderzeitraum (TP06E) wurde eine neuartige Reportermaus („Catchup“-Maus, die rot fluoreszierende Neutrophile trägt) etabliert und zur Analyse interzellulärer Kommunikationsprozesse bei Schlaganfall (Z01) oder malignem Melanom (A27) eingesetzt. Darüber hinaus wurden im ersten Förderzeitraum entwickelte molekulare Werkzeuge (Biosensoren) im zweiten Förderzeitraum optimiert, was die Analyse dynamischer Veränderungen von Signalmolekülen ermöglichte, die proximale Signalschritte der T-Zell-Aktivierung (B19) oder die Interaktion zwischen Zellen des Immunsystems und eindringenden Pathogenen (Z01) regulieren.

Das Wissen sowie die im zweiten Förderzeitraum entwickelten molekularen und genetischen Werkzeugkästen bilden die Grundlage für die Forschung, die das CRC854 für den dritten Förderzeitraum vorschlägt. Auch hier gliedert sich das geplante Forschungsprogramm des CRC854 in:

Forschungsbereich A: „Molekulare und zelluläre Kommunikation bei Entzündungen und Infektionen“

und

Forschungsbereich B: „Molekulare und zelluläre Regulation von T-Lymphozyten“.

Diese beiden Bereiche sind durch die TWIN-Projekte des CRC854 miteinander verbunden, die sich mit der Frage befassen, wie die Kommunikation zwischen dem Immunsystem und dem ZNS molekular reguliert wird.

Die Projekte des Bereichs A folgen dem Konzept, dass das Immunsystem – je nach spezifischem Kontext – sowohl in organ- als auch in pathogen-spezifischen Wirkungsweisen agieren muss. Ein umfassendes Verständnis der molekularen Mechanismen, die organ-/gewebespezifische Immunantworten und kontext-/gewebeabhängige funktionelle Anpassungen von Immun- und Nicht-Immunzellen regulieren, fehlt jedoch noch.

Daher zielen alle Projekte des Bereichs A darauf ab, die molekularen Mechanismen intra- und interzellulärer Kommunikationsprozesse zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf organspezifischen (Gehirn, Leber, Niere, hämatopoetisches System, Haut) sowie pathogen- oder malignitätsspezifischen Kontexten liegt.

Die Magdeburger Expertise in der Signaltransduktionsforschung und der in-vivo-Untersuchung von Signalprozessen und der Dynamik von Immunzellen ist von zentraler Bedeutung für die Projekte des Bereichs B, die sich auf verschiedene Signalwege und deren Einfluss auf die T-Zell-Entwicklung, die T-Zell-Aktivierung und die T-Zell-Effektorfunktionen konzentrieren. Fundierte biochemische Fachkenntnisse werden mit neuartigen in-vivo-Signalreporter-Systemen (Biosensoren) kombiniert, um Signalprozesse zu untersuchen, die die Dynamik der T-Zell-Differenzierung oder deren lokale und systemische Interaktionen mit anderen Zellen regulieren.

Die TWIN-Projekte des SFB 854 – eingebettet in sowohl Bereich A als auch Bereich B und diese miteinander verbindend – resultieren aus dem Paradigmenwechsel, dass das Gehirn nicht länger als immunprivilegiertes Organ betrachtet werden kann, das durch die Blut-Hirn-Schranke vom Immunsystem getrennt ist. Stattdessen ist es mittlerweile allgemein anerkannt, dass das ZNS und das Immunsystem ständig miteinander interagieren und sich gegenseitig in ihren Funktionen beeinflussen. Die TWIN-Projekte haben ihre Wurzeln im RTG1167 (gefördert von 2005 bis 2015).

Zwei ehemalige Doktoranden des RTG1167 leiten das TWIN-Projekt A30N in der dritten Förderperiode. Insbesondere die Medizinische Fakultät

Collaborative Research Center 854: Molecular Organization of Cellular Communication in the Immune System

The immune system is a highly mobile safeguard system constantly patrolling the whole body (including the CNS). Complex molecular signaling networks and communication processes control the generation of immune cells, their homeostasis as well as their tissue-specific functions in a spatiotemporal manner. Recent insights into the molecular mechanisms regulating the immune response have led to exciting new translational and therapeutic approaches such as immunotherapy of cancer and immunomodulation in inflammatory diseases. However, there is still a continuous need to further our understanding of the molecular organization and communication processes within the immune system.

CRC854 aims at elucidating the molecular basis of communication processes and networks that regulate immune responses in health and disease. To this end, the individual projects assess molecular mechanisms of immune cell communication at the intracellular, the intercellular and the organ level by using and developing state of the art biochemical, genetic and imaging technologies.

Immunology in Magdeburg is well known for its strength in signal transduction research, which was already the central theme of the CRC854-preceding FOR521 (DFG-funded from 2003 to 2009). CRC854 builds on and extends this well-established local expertise to analyze in-depth the molecular organization and dynamics of immunological communication processes.

During the 2^nd funding period, a number of important new insights into the molecular mechanisms regulating immune-cell communication were made. For example, A20 and B12 identified inter- and intracellular signaling networks regulating the activation of integrins under physiological (e.g. during T-cell activation, B12) or pathophysiological conditions (e.g. in JAK2-V617F-positive myeloproliferative neoplasia, A20), while B26 obtained novel and exciting insights into the molecular mechanisms underlying Graft-versus-Host Disease (GvHD). It is planned to translate these results into clinical trials during the 3^rd funding period.

A novel reporter mouse ("Catchup”-mouse, carrying red fluorescent neutrophils) was established during the 1^st funding period (TP06E) and used to analyze intercellular communication processes in stroke (Z01) or malignant melanoma (A27). In addition, molecular tools (biosensors) generated during the 1^st funding period were optimized during the 2^nd funding period allowing analysis of dynamic changes of signaling molecules regulating proximal signaling steps of T-cell activation (B19) or the interaction between cells of the immune system and invading pathogens (Z01).

The knowledge as well as the molecular and genetic toolboxes generated during the 2^nd funding period provide the basis for the research that CRC854 proposes for the 3^rd funding period. Again, the planned research program of CRC854 is divided into:

Research Area A: "Molecular and cellular communication in inflammation and infection"

and

Research Area B: "Molecular and cellular regulation T lymphocytes”.

These two Areas are linked by the TWIN projects of CRC854, which address the question how communication between the immune system and the CNS is molecularly regulated.

The Area A projects follow the concept that - depending on the specific context - the immune system has to operate both in organ- and pathogen-specific modes of action. However, a comprehensive understanding of the molecular mechanisms regulating organ/tissue-specific immune responses and context/tissue-dependent functional adaptations of immune and non-immune cells is still missing.

Thus, all Area A projects aim at studying the molecular mechanisms of intra- and intercellular communication processes with a focus on organ-specific (brain, liver, kidney, hematopoietic system, skin), as well as pathogen- or malignancy-specific contexts.

The Magdeburg expertise in signal transduction research and in vivo investigation of signaling processes/immune cell dynamics is of central importance for the Area B projects, which focus on different signaling pathways and their impact on T cell development, T cell activation and T cell effector functions. Profound expertise in biochemistry will be combined with novel in vivo signaling reporter systems (biosensors) to study signaling processes regulating the dynamics of T cell differentiation or their local and systemic interactions with other cells.

The TWIN projects of CRC854 - embedded in both Area A and Area B and connecting them - result from the paradigm shift that the brain can no longer be viewed as an immune-privileged organ, separated from the immune system by the blood-brain barrier. Instead it is now well established that the CNS and the immune system constantly interact with each other and influence each other’s functions. The TWIN projects have their roots in RTG1167 (funded from 2005 until 2015).

Two former PhD students of RTG1167 head TWIN project A30N during the 3^rd funding period. Notably, the Medical Faculty has declared "TWIN-related research” to be an integral part of its research profile and founded a new "Institute of Inflammation and Neurodegeneration” (IIN) in 2016. The director of the IIN, Prof. Ildiko Dunay, will co-head TWIN projects A25 and A28N during the 3^rd funding period.

Taken together, CRC854 aims to understand the molecular mechanisms of signal processing during physiological and pathophysiological immune responses, and to connect intracellular signaling mechanisms with the dynamics of intercellular interactions. To achieve these goals, CRC854 will create added value by combining the local expertise in the fields of immunology and neuroscience. In addition, CRC854 did and further will establish new model systems and methodologies for the investigation of molecular mechanisms determining immune activation and dysregulation. It is expected that CRC854, integrated research training group MGK854, and the newly installed M.Sc. program "Immunology” will continue to impose a major impact on the field of molecular immunology.