GABA-B-Rezeptormodulatoren mit funktioneller Selektivität - eine mutmaßliche neue Klasse von Antidepressiva

Hintergrund: Die klinischen Herausforderungen und Unzulänglichkeiten der derzeitigen Pharmakotherapie von Angstzuständen und Depressionen erfordern neue pharmakologische Strategien. Jüngste Modelle der Neurobiologie und Pathologie von Krankheiten sowie präklinische Studien deuten auf den GABA-B-Rezeptor als mögliches Ziel für die Entwicklung neuer Arzneimittel hin.
Hypothese: Funktionelle Selektivität ist die Fähigkeit eines Liganden, einen Signalweg eines Rezeptors vor anderen zu aktivieren. Das zunehmende Verständnis der GABAB-R-Signalübertragung deutet darauf hin, dass allosterische Modulatoren mit funktioneller Selektivität, die den Nutzen fördern, während sie potenziell schädliche Signalwege blockieren, vielversprechende Kandidaten für die Pharmakotherapie von Angst und Depression sind.
Methoden: Wir haben Modulatoren des GABA-B-Rezeptors identifiziert und werden nun diese Verbindungen nutzen, um Modulatoren mit einer vorteilhaften funktionellen Selektivität zu identifizieren. Wir werden eine Kombination aus strukturbasiertem Ligandendesign, organischer Synthese und in vitro Funktionstests verwenden. Die vielversprechendsten Modulatoren werden in Tiermodellen getestet, um ihre Wirkung auf Furcht, Angst, Depression, Lernen und Gedächtnis zu bewerten. Die von den Modulatoren beeinflussten Gehirnsysteme werden mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) identifiziert.
Ergebnisse: Die wichtigsten Ergebnisse des Projekts könnten patentierbare innovative Verbindungen sein, die die GABA-B-Aktivität modulieren und in Tiermodellen vielversprechende Wirkungen zeigen.

GABA-B receptor modulators with functional selectivity - a putative new class of antidepressant drugs

Background: The clinical challenges and shortcomings with the existing pharmacotherapy of anxiety and depression require new pharmacological strategies. Recent models of disease neurobiology and pathology, as well as preclinical studies, point to the GABA-B receptor as a putative target for new drug development.
Hypothesis: Functional selectivity is the ability of a ligand to activate one signaling pathway of a receptor in front of others. Increased understanding of GABAB-R signaling indicates that allosteric modulators with functional selectivity promoting beneficial, while blocking potential deleterious pathways are promising candidates for the pharmacotherapy of anxiety and depression.
Methods: We have identified modulators of the GABA-B receptor, and now we will use these compounds to identify modulators with the beneficial functional selectivity. We will use a combination of structure based ligand design, organic synthesis, and in vitro functional assays. The most promising modulators will be tested in animal models evaluating their effect on fear, anxiety depression, learning and memory. The brain systems affected by the modulators will be identified with Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT).
Deliveries: The main deliveries from the project may be patentable innovative compounds that modulate GABA-B activity and have promising effects in animal models.