Die Rolle des Kälteschockproteins YB-1 bei der Hyperproliferation von leukämischen T-Zell-Blasten

Zusammenfassung des Projekts:
Analyse der Funktion von YB-1 in peripheren und malignen CD4⁺ T-Zellen und seines Beitrags zur Pathogenese von T-Zell-Leukämie und chronischer Entzündung (Abb. 1).

Einleitung:
Das Kälteschockprotein YB-1 ist ein onkogener Transkriptions-/Translationsfaktor, der in Tumorzellen von Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs stark ausgeprägt ist. Es korreliert mit deren erhöhtem Zellüberleben, Proliferation und Migration (1, 2). Seine verstärkte Expression von mRNA und seine Lokalisierung im Zellkern korrelieren nachweislich mit einer schlechten Prognose für Brustkrebspatientinnen (3). Obwohl YB-1 eine zentrale Rolle bei der Tumorentstehung spielt, ist seine Rolle bei T-Zell-Leukämie und T-Zell-Reaktionen noch nicht geklärt.

Ergebnisse und Diskussion:
Wir haben festgestellt, dass YB-1 eindeutig in primären und malignen menschlichen T-Zellen und -Linien von Patienten mit T-ALL, einem Prototyp eines nicht soliden Krebses, exprimiert wird. Seine Position im Zellkern korrelierte gut mit der Proliferation in malignen T-Zelllinien von T-ALL-Patienten. In primären T-Zellen trat eine verstärkte Expression bereits in der G1-Phase des Zellzyklus auf und wurde durch Stimulierung, insbesondere durch Co-Stimulierung mit CD28, über die Aktivierung von RSK, die zu einer S¹⁰²-Phosphorylierung von YB-1 führt, verstärkt. Darüber hinaus führte die shRNA/siRNA-vermittelte Ausschaltung von YB-1 oder inaktivierter RSK zu einer abgeschwächten Proliferation von T-Zellen, die durch IL-2 nicht wiederhergestellt werden konnte. Im Knochenmark von T-ALL-Patienten mit Erstdiagnose war der YB-1-Kerngehalt im Vergleich zu den Kontrollen stark reduziert, was auf einen Silencing-Prozess für im Knochenmark ansässige leukämische Zellen hindeutet, der einen neuen Anhaltspunkt sowohl für die Bewertung der Krankheitsaktivität als auch ein potenzielles Ziel für eine individualisierte Therapie darstellen könnte. Alles in allem wird YB-1 in T-Zellen durch Co-Stimulation streng kontrolliert und ist zentral an der Zellzyklusprogression von T-Zellen beteiligt.

Perspektiven:

Die zukünftige Ausrichtung des Projekts ist die Analyse von YB-1 in der T-Zell-Differenzierung und sein Beitrag zu chronischen Entzündungen und systemischen rheumatischen Erkrankungen.

The role of the cold-shock protein YB-1 in hyperproliferation of leukemic T cell blasts

Summary of the project:
Analysis of the function of YB-1 in peripheral and malignant CD4⁺ T cells, and its contribution to the pathogenesis of T cell leukemia and chronic inflammation (Fig. 1).

Introduction:
The cold-shock protein YB-1 is an oncogenic transcription/translation factor highly expressed in tumor cells of breast, ovarian, and lung cancer. It correlates with their increased cell survival, proliferation, and migration (1, 2). Its enhanced expression of mRNA and its localization within the nucleus has been shown to correlate with poor prognosis for breast cancer patients (3). Although YB-1 plays a central role in tumor etiopathogenesis its role in T cell leukemia and T cell responses is not understood, yet.

Results and discussion:
We identified that YB-1 is unambiguously expressed in primary and malignant human T cells and -lines of patients suffering from T-ALL, a prototype of a non-solid cancer. It´s location in the nucleus correlated well with proliferation in malignant T cell lines of T-ALL patients. In primary T cells, enhanced expression appeared already in G1 phase of the cell cycle and was enhanced by stimulation, especially co-stimulation by CD28 via activation of RSK leading to YB-1 S¹⁰² phosphorylation, thus identifying the MAPK signaling pathway as a prerequisite for YB-1 translocation into the nucleus. In addition, shRNA/siRNA-mediated knock-down of YB-1 or inactivated RSK resulted in abrogated proliferation of T cells that could not be rescued by IL‑2. In bone marrow of first diagnosed T-ALL patients, nuclear YB-1 content was strictly reduced compared to controls, indicating a silencing process for bone marrow resident leukemic cells which might provide a novel clue for both evaluation of disease activity and a potential target for individualized therapy. All together YB-1 is tightly controlled in T cells by co-stimulation and is centrally involved in cell cycle progression of T cells.

Perspectives:

The future directions of the project are the analysis of YB-1 in T cell differentiation and its contribution to chronic inflammation and systemic rheumatic diseases.