Untersuchungen zum Einfluss von Melatonin auf calciumbindende Proteine in der pankreatischen Beta-Zelle und deren Bedeutung für die Insulinsekretion

Die pankreatische ß-Zelle der Langerhansschen Insel der Bauchspeicheldrüse verfügt über ein Netzwerk von Calciumsignalwegen, die entscheidend für die Insulinausschüttung und Insulinbiosynthese sind. Calcium-bindende Proteine (CaBPs), als solche Calreticulin, Calbindin-D28k, Secretagogin und Calmodulin, die überwiegend in der pankreatischen Insel und dort nachweislich in einigen Inselzelltypen (a- und ß-Zellen) lokalisiert sind, repräsentieren einen wichtigen Bestandteil dieses Netzwerks. In der abgeschlossenen Studie konnte gezeigt werden, dass CaBPs unter einer diabetischen Stoffwechselsituation in ihrer Expression und Verteilung verändert sind. Ein für die Signalwegbeziehungen der Insel besonders bedeutsames CaBP mit hohem Expressionsniveau in der pankreatischen Insel ist das Calmodulin, von dem die Beteiligung seiner Calcium-/Calmodulin-abhängigen Signalkaskaden an der Insulinsekretion als gesichert gilt. Über MT1- und MT2-Rezeptor-gekoppelte Signalkaskaden deren Existenz in der pankreatischen Insel von Rodentia und Mensch als auch in der INS-1 Zelle auf molekularbiologischer und immunhistochemischer Ebene nachgewiesen ist, übt Melatonin in der ß-Zelle einen hemmenden Einfluss auf die Insulinausschüttung aus. Koinzident dazu senkt Melatonin signifikant die Transkriptmengen der Calcium-/Calmodulin-abhängigen Proteinkinasen (Camk) Camk2d und CamkIV, die in Prozesse der Insulinsekretion und Insulinbiosynthese eingebunden sind. Da die dokumentierten Transkriptmengenänderungen auch auf Proteinebene erfassbar sind, haben sie damit eine funktionale Relevanz für die ß-Zelle. Die veränderten Transkriptniveaus der Camk sind über die Regulation der Phosphorylierung und damit Aktivierung von CREB (pCREB) durch Melatonin erklärbar. Gentechnisch veränderte ß-Zellmodelle belegen zudem eine Abhängigkeit zwischen dem Gehalt der Melatoninrezeptoren und der Menge von gebildetem pCREB, was funktionelle Konsequenzen hat, da bei einer diabetischen Stoffwechselentgleisung eine veränderte Rezeptormenge von MT1 und MT2 vorliegt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Schrift sind von großer funktioneller Bedeutung, da sie nicht nur zum Verständnis der sehr komplexen Melatoninwirkung auf die pankreatische ß-Zelle und der daran beteiligten Signalwege beitragen, sondern auch perspektivisch Ansätze für Behandlungen des Typ-2 Diabetes liefern sollen.