Untersuchungen zu Adipositas-assoziierten Veränderungen der NK-Zell-Funktion beim kolorektalen Karzinom

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit die dritthäufigste Tumorerkrankung bei Männern sowie die zweithäufigste Tumorerkrankung bei Frauen. Adipositas gilt als einer der wesentlichen Risikofaktoren für das gehäufte Auftreten von KRK und die erhöhte Tumor-assoziierte Mortalität. Die Ursachen für das erhöhte Risiko bei Adipositas an KRK zu erkranken sind derzeit noch weitgehend unklar. Es ist bekannt, dass Adipositas mit Veränderungen in Anzahl und Funktionalität von Natürlichen Killer (NK)-Zellen, einhergeht. NK-Zellen können virusinfizierte und maligne Zellen ohne vorherige Sensibilisierung und Antikörperbildung bekämpfen. NK-Zellen vermitteln ihre antitumorale Wirkung zum einen über direkte Regulierung der Aktivität von Zielzellen durch aktivierende und inhibierende Rezeptoren sowie durch Exozytose von zytotoxischen Granzymen und Perforinen. Zum anderen aktivieren NK-Zellen durch Sekretion verschiedener Zytokine das adaptive Immunsystem und nehmen so Einfluss auf die Tumorentwicklung und Metastasierung. Frühere Studien konnten zeigen, dass die NK-Zell-Funktionalität stark vom metabolischen Milieu eines Individuums abhängt und bei Adipositas gestört ist. Zudem zeigen Untersuchungen an adipösen Patienten, dass sich die NK-Zell-Funktion nach Gewichtsabnahme durch bariatrische Operation oder Lebensstilintervention verbessert. In vitro- und Tierversuche belegen, dass Fettgewebshormon Leptin sowie Störungen der Leptin-mediierten Signalkaskade in NK-Zellen eine Ursache für die verminderte NK-Zell-Aktivität ist. Bislang gibt es jedoch keine Untersuchungen zu möglichen Veränderungen NK-Zell-relevanter Transkriptionsfaktoren bei Adipositas. Ebenso wenig existieren bislang Daten zu einem möglichen Einfluss auf den zeitlichen Ablauf der zytotoxischen Wirkung von NK-Zellen gegen Tumorzellen bei Adipositas. Die Kenntnisse führen zu der Annahme, dass Zusammenhänge zwischen Adipositas-assoziierten Störungen der NK-Zell-Funktionalität und vermehrter Entstehung und Metastasierung von Kolontumoren bei Übergewicht bestehen. Untersuchungen an Tumorpatienten konnten bereits phänotypische Veränderungen und eine Dysfunktion von NK-Zellen bei KRK-Patienten belegen, dabei wurde jedoch der Einfluss von Körpergewicht bzw. BMI der Patienten bisher nicht untersucht. Ziel des beantragten Projektes ist es zu untersuchen, in wie weit Veränderungen in Expression und Funktionalität Aktivitäts-regulierender NK-Zell-Rezeptoren sowie NK-Zell-relevanter Transkriptionsfaktoren bei Adipositas eine Rolle bei der Kolonkarzinomentstehung spielen. Durch die Kombination aus zellbiologischen Studien und Analysen an humanen Blut- und Gewebeproben soll der Zusammenhang zwischen NK-Zell-Dysfunktion und erhöhtem Kolontumorrisiko sowohl in vitro als auch in vivo untersucht werden.