TP 3-6 Strukturaufklärung von Enzymen der Menachinon-Biosynthese des Futalosin-Weges zur Entwicklung chemotherapeutischer Wirkstoffe (Landesforschungsschwerpunkt Biowissenschaften)

Ubichinon und Menachinon sind lipid-lösliche Moleküle mit essenzieller Funktion bei Elektronentransportprozessen prokaryotischer Organismen. Kürzlich wurde ein neuer Stoffwechselweg zur MK-Bildung bei Mikroorganismen wie Campylobacter, Helicobacter, Chlamidia, Streptomyces und Thermus-Genera beschrieben. Da dieser sogenannte Futalosin-Weg beim Menschen nicht vorliegt, stellt er ein attraktives Ziel zur Entwicklung neuer Chemotherapeutika dar. Über das Zwischenprodukt Futalosin wird Chorismat zu 1,4-Dihydroxy-6-Naphthoat (DHNA-6) umgewandelt, das dann in einer noch unbekannten Reihenfolge prenyliert, methyliert und decarboxyliert wird, um das Endprodukt MK zu bilden. Bis heute wurden fünf Enzyme (MqnA-MqnE) identifiziert, die Schritte der MK-Biosynthese in diesen Organismen katalysieren. Unsere Gruppe und andere Kollegen haben kürzlich das weitere Enzym MqnP identifiziert, das für die aromatische Prenylierung verantwortlich ist. Die Hemmung jedes dieser Enzyme kann potenziell als Ansatzpunkt für Chemotherapeutika dienen. Von der Identifizierung geeigneter Zielproteine bis zum Medikament sind viele Aspekte zu beachten und es kann bis zu zwanzig Jahren dauern bis ein neuer Wirkstoff auf dem Markt ist. Dieser prozess kann durch Kenntnisse der dreidimensionalen Strukturen der Zielproteine und ihrer relevanten Bindungsstellen enorm beschleunigt werden. Ziel dieses Projektes ist die Bestimmung der Röntgenkristallstrukturen von Enzymen des Futalosin-Weges (bisher bekannt: MqnA-MqnE, MqnP). Ausgehend von der Kristallisation und Strukturaufklärung an Proteinen aus Thermus thermophilus sollen auch entsprechende Enzyme aus relevanten pathogenen Bakterien exprimiert und charakterisiert werden, u.a. aus Campylobacter, Helicobacter und Chlamydia.