Structure-based antibody design for modulating macromolecular interactions

Summary:
Background: The current global pandemic caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has highlighted the importance of understanding the molecular interactions between viruses and their host receptors. The susceptibility of different species to viral infections and the emergence of new variants highlight the need to study the structural properties of host receptor proteins, such as ACE2, that are bound to viral proteins in order to effectively design antibodies. This knowledge is crucial for the development of therapeutics and the prevention of future coronavirus outbreaks.
Preliminary work: In response to the COVID-19 pandemic, extensive research efforts were undertaken to characterise ACE2 variants and the structural interactions between ACE2 and the SARS-CoV-2 spike protein. This research included the creation of structural models for ACE2 variants, the refinement of their interfaces with the spike protein and the analysis of the evolution of the SARS-CoV-2 spike protein. During this work, a publication has been co-authored with a Nobel Laureate (Prof. Levitt, publication #1).
Objective: Our study aims to contribute to the development of therapies against SARS-CoV-2 and other coronaviruses by providing a blueprint for structure-based antibody design. Specifically, we seek to understand the molecular features that distinguish susceptible from non-susceptible species and identify affinity-modulating mutations that can be exploited in the development of ACE2 variants for therapeutic purposes.
Methods: We have used a range of computational techniques, including cryo-electron microscopy, macromolecular docking and molecular dynamics simulations, to investigate the structural determinants of host-virus protein interactions. These methods have allowed us to analyse the architecture of protein complexes and assess the flexibility of interface residues.
Impact: The knowledge gained through our research is helping to accelerate the development of therapeutics against SARS-CoV-2 and improve our ability to prevent future coronavirus outbreaks. By understanding the structural determinants of virus-host protein interactions, we contribute to global efforts to combat the COVID-19 pandemic and strengthen preparedness for potential future pandemics.
Alignment with the Sustainable Development Goals:
SDG 3 (Good Health and Wellbeing): This research project contributes directly to SDG 3 by focusing on the development of therapies against SARS-CoV-2 and other coronaviruses. Understanding the molecular interactions between viruses and host receptors such as ACE2 is critical for developing therapeutics and preventing future outbreaks of coronaviruses. The knowledge gained through this research helps to accelerate the development of treatments for infectious diseases and ultimately promote health and well-being.
SDG 9 (Industry, Innovation and Infrastructure): The project is in line with SDG 9 by advancing innovative computational techniques for drug design and protein-protein interaction analysis. The use of computational techniques, including cryo-electron microscopy, macromolecular docking and molecular dynamics simulations, represents innovation in the field of structural biology and drug development. These methods have the potential to change the way we design and develop therapies against infectious diseases.
SDG 17 (Partnerships for the Goals): The project supports SDG 17 by promoting collaboration between scientists and institutions to address global health challenges. Collaboration between researchers, including co-publication with Nobel Laureates, highlights the importance of partnerships in addressing global health issues such as the COVID-19 pandemic. By working together, researchers can pool their expertise and resources to develop effective solutions.
In addition to these SDGs, it is important to mention that this research indirectly supports SDG 4 (Quality of Education) by providing educational and research opportunities for the two PhD students involved in the project. They are gaining valuable experience in computational techniques and structural biology, contributing to the development of the next generation of scientists and researchers. The research project is an excellent example of how scientific research can directly contribute to global health, innovation and partnerships while indirectly supporting education and training, thereby promoting multiple Sustainable Development Goals simultaneously.

Zusammenfassung:
Hintergrund: Die derzeitige weltweite Pandemie, die durch das Coronavirus 2 des Schweren Akuten Respiratorischen Syndroms (SARS-CoV-2) verursacht wird, hat deutlich gemacht, wie wichtig es ist, die molekularen Interaktionen zwischen Viren und ihren Wirtsrezeptoren zu verstehen. Die Anfälligkeit verschiedener Spezies für Virusinfektionen und das Auftreten neuer Varianten verdeutlichen die Notwendigkeit, die strukturellen Eigenschaften von Wirtsrezeptorproteinen, wie ACE2, die an virale Proteine gebunden sind, zu untersuchen. Dieses Wissen ist entscheidend für die Entwicklung von Therapeutika und die Verhinderung künftiger Coronavirus-Ausbrüche.
Vorläufige Arbeit: Als Reaktion auf die COVID-19-Pandemie wurden umfangreiche Forschungsanstrengungen unternommen, um ACE2-Varianten und die strukturellen Wechselwirkungen zwischen ACE2 und dem SARS-CoV-2-Spike-Protein zu charakterisieren. Diese Forschung umfasste die Erstellung von Strukturmodellen für ACE2-Varianten, die Verfeinerung ihrer Schnittstellen mit dem Spike-Protein und die Analyse der Evolution des SARS-CoV-2-Spike-Proteins. Während dieser Arbeit ist eine Publikation zusammen mit einem Nobelpreisträger entstanden (Prof. Levitt, Publikation #1).
Zielsetzung: Unsere Studie soll zur Entwicklung von Therapien gegen SARS-CoV-2 und andere Coronaviren beitragen, indem sie eine Blaupause für das strukturbasierte Design von Antikörpern liefert. Insbesondere versuchen wir, die molekularen Merkmale zu verstehen, die anfällige von nicht anfälligen Spezies unterscheiden, und affinitätssteigernde Mutationen zu identifizieren, die bei der Entwicklung von ACE2-Varianten für therapeutische Zwecke genutzt werden können.
Methoden: Wir haben eine Reihe von Computertechniken eingesetzt, darunter Kryo-Elektronenmikroskopie, makromolekulares Docking und Molekulardynamiksimulationen, um die strukturellen Determinanten der Interaktionen zwischen Wirt und Virusprotein zu untersuchen. Diese Methoden haben es uns ermöglicht, die Architektur von Proteinkomplexen zu analysieren und die Flexibilität von Schnittstellenresten zu bewerten.
Auswirkungen: Das durch unsere Forschung gewonnene Wissen trägt dazu bei, die Entwicklung von Therapeutika gegen SARS-CoV-2 zu beschleunigen und unsere Fähigkeit zu verbessern, zukünftige Ausbrüche von Coronaviren zu verhindern. Indem wir die strukturellen Determinanten der Interaktionen zwischen Virus und Wirtsprotein verstehen, tragen wir zu den globalen Bemühungen bei, die COVID-19-Pandemie zu bekämpfen und die Bereitschaft für mögliche zukünftige Pandemien zu stärken.
Ausrichtung auf die Ziele für nachhaltige Entwicklung:
SDG 3 (Gute Gesundheit und Wohlbefinden): Dieses Forschungsprojekt trägt direkt zum SDG 3 bei, indem es sich auf die Entwicklung von Therapien gegen SARS-CoV-2 und andere Coronaviren konzentriert. Das Verständnis der molekularen Wechselwirkungen zwischen Viren und Wirtsrezeptoren wie ACE2 ist entscheidend für die Entwicklung von Therapeutika und die Verhinderung künftiger Ausbrüche von Coronaviren. Das durch diese Forschung gewonnene Wissen trägt dazu bei, die Entwicklung von Behandlungen für Infektionskrankheiten zu beschleunigen und letztlich Gesundheit und Wohlbefinden zu fördern.
SDG 9 (Industrie, Innovation und Infrastruktur): Das Projekt steht im Einklang mit SDG 9, indem es innovative rechnergestützte Techniken für das Design von Medikamenten und die Analyse von Protein-Protein-Interaktionen vorantreibt. Der Einsatz rechnergestützter Techniken, darunter Kryo-Elektronenmikroskopie, makromolekulares Docking und Molekulardynamiksimulationen, stellt eine Innovation auf dem Gebiet der Strukturbiologie und der Arzneimittelentwicklung dar. Diese Methoden haben das Potenzial, die Art und Weise, wie wir Therapien gegen Infektionskrankheiten entwerfen und entwickeln, zu verändern.
SDG 17 (Partnerships for the Goals): Das Projekt unterstützt Ziel 17, indem es die Zusammenarbeit zwischen Wissenschaftlern und Institutionen fördert, um globale Gesundheitsherausforderungen anzugehen. Die Zusammenarbeit zwischen den Forschern, einschließlich der Mitveröffentlichung von Publikationen mit Nobelpreisträgern, unterstreicht die Bedeutung von Partnerschaften bei der Bewältigung globaler Gesundheitsfragen wie der COVID-19-Pandemie. Indem sie zusammenarbeiten, können Forscher ihr Fachwissen und ihre Ressourcen bündeln, um wirksame Lösungen zu entwickeln.
Zusätzlich zu diesen SDGs ist es wichtig zu erwähnen, dass diese Forschung indirekt SDG 4 (Qualität der Bildung) unterstützt, indem sie den beiden an dem Projekt beteiligten Doktoranden Bildungs- und Forschungsmöglichkeiten bietet. Sie sammeln wertvolle Erfahrungen in Computertechniken und Strukturbiologie und tragen so zur Entwicklung der nächsten Generation von Wissenschaftlern und Forschern bei. Das Forschungsprojekt ist ein hervorragendes Beispiel dafür, wie wissenschaftliche Forschung direkt zu globaler Gesundheit, Innovation und Partnerschaften beitragen und gleichzeitig indirekt Bildung und Ausbildung unterstützen kann, wodurch mehrere Ziele für nachhaltige Entwicklung gleichzeitig gefördert werden.