Sirtuin-2 (Sirt2)-Liganden als Inhibitoren der Deacylierung langkettiger Lysine und chemische Hilfsmittel für den Proteinabbau

Sirtuine sind NAD-abhängige Lysin-Deacylasen, die die Abspaltung von Acetyl-, aber auch langkettige Acylgruppen von Lysinen in Histonen und anderen Substratproteinen katalysieren. Diese posttranslationale Modifikation reguliert wichtige zelluläre Prozesse wie Stoffwechsel, Zellproliferation oder Migration. Der Sirtuin-Isotyp Sirtuin2 (Sirt2) wurde als Target für die Wirkstoffenntwicklung in den Bereichen Onkologie, Entzündungen und Neurodegeneration identifiziert. Eine duale Hemmung von sowohl der Desacetylierung als auch der der Desacylierung wurde als hochwirksam für potenzielle Krebsmedikamente postuliert. In Vorarbeiten haben wir neue Leitstrukturen für potente und selektive Sirt2-Inhibitoren entwickelt, die dieses duale Hemmungsprofil aufweisen und die Migration von Prostatakrebszellen besser blockieren als bloße Acetylierungsinhibitoren. Darüber hinaus haben wir selektive Inhibitoren für die langkettige Desacylierung entdeckt, die bislang einzigartig sind. In diesem Projekt wollen wir die Potenz und die zelluläre Wirksamkeit von dualen Acetylierungs-/Deacylierungs- und selektiven Deacylierungsinhibitoren optimieren, um die Rolle der verschiedenen Hydrolase-Aktivitäten von Sirt2 weiter zu entschlüsseln und ihr therapeutisches Potenzial zu nutzen. Neben "klassischen" Inhibitoren beabsichtigen wir weiterhin, neue Proteolyse-Induzierende-Chimären (PROTACs) für Sirt2 als orthogonalen Ansatz zu entwickeln. Dabei handelt es sich um hybride Inhibitoren, die gleichzeitig Sirt2 und eine geeignete E3-Ligase angreifen. Dies führt zu einer Ubiquitinylierung von Sirt2 und einem anschließenden proteasomalen Abbau, was ebenfalls zu einem dualen Aktivitätsprofil führen wird. Neben validierten Ligasen wie Cereblon und VHL werden wir neue Liganden für die Ligase Parkin entwickeln, die wir als geeignet für den Sirt2-Abbau entdeckt haben, und damit das verfügbare Arsenal für Sirt2 PROTACs und PROTACs im Allgemeinen erweitern.

Kooperationspartner: Prof. Manfred Jung, Albert-Ludwigs-Universitaet Freiburg