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SFB Transregio 2: Belastungsmodulierte Apoptose-Regulatorien im Myokard - Interaktion von Mitochondrien mit autokrin regulierten Signalen über Wnt/frizzled/ß-Catenin; Anteil Physiologische Chemie
Finanzierung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ;
Die Induktion der Apoptose von Kardiomyozyten durch hämodynamische Überlast wird als Circulus vitiosus bei terminaler Herzinsuffizienz vermutet. Mechanismen dieser postulierten Apoptose-Induktion durch Dehnung sind schwierig analysierbar in isolierten Kardiozyten wegen Anoikis (i.e.: Apoptose durch Unterbrechung interzellulärer Kontakte) und in vivo wegen Interferenz mit neuroendokriner Regulation. Im Projekt soll an intakten Kaninchentrabekeln (gehalten über 48 Stunden bei 37 °C in steriler Kultur mit kontinuierlicher elektromechanischer Aktivität und in definierter metabolischer Bilanz) gezeigt werden, dass die Dehnungs-bedingte Apoptose ausgelöst wird durch Freisetzung mitochondrialer apoptotischer Faktoren, was über Proteine der bcl-2-Familie moduliert und durch cytosolische Ca++-Überlastung begünstigt sein könnte. Dabei wird angenommen, dass das Gleichgewicht anti- und proapoptotischer bcl-2-Protein bei Myokarddehnung verschoben wird durch autokrine Modulation des Signals von myokardialen Wnt-Proteinen, welche über Aktivierung von Frizzled -Rezeptoren das Armadillo-Protein ß-Catenin im Zytosol stabilisieren. Zytosolisches ß-Catenin kann nach Translokation in den Kern als Signal wirken, aber auch in das Zytoskelett an Zellkontakt-Stellen rekrutiert werden. Zwei proapoptotische Inhibitoren der Frizzled Aktivierung (frpHE und Fritz) sind bei Insuffizienz im Myokard vermehrt exprimiert in Korrelation zum Ausmaß der Kernapoptose. Im Projekt soll mittels Transfektion die protektive Rolle von bcl-xL im mechanisch belasteten Myozyten bewiesen werden und der Zusammenhang zwischen ß-Catenin-Signalweg und bcl-xL aufgeklärt werden. Ca++ Überladung soll durch Phänotyp-Transfektion von Proteinen der Ca++-Homöostase induziert werden.
Kontakt
Prof. Dr. Mechthild Hatzfeld

Prof. Dr. Mechthild Hatzfeld

Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg

Medizinische Fakultät

Institut für Molekulare Medizin

Hollystr. 1

06114

Halle (Saale)

Tel.+49 345 5574422

mechthild.hatzfeld(at)medizin.uni-halle.de

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