RTG 2467: Dissecting the structural role of disorder in protein interactions using an integrative computational approach

Summary:
Background: Challenging biomolecular questions often require the integration of multiple experimental methods to obtain a comprehensive understanding. However, current computational algorithms have difficulty integrating data from flexible regions, such as intrinsically disordered regions (IDRs), because they have large conformational freedom. This limitation hinders the modelling of biomolecular interactions at the atomic level and limits our physicochemical understanding of flexible protein interactions.
Preliminary work: In a four-year research project, we investigated the structural role of flexibility and disorder in protein interactions, focusing on IDRs in enzymes and their complexes. Our approach was to use spatial occupancy data of disordered regions as a constraint in biomolecular docking. At the same time, we conducted experimental studies of disordered regions in large biomolecular assemblies to optimise the development of this "spatial occupancy constraint".
Objectives: The main objectives of our research were to advance the modelling of biomolecular complexes by considering flexible regions, to investigate the organisation of ordered domains facilitated by disordered regions, and to explore their relationship with the activity and function of active sites associated with these unstructured linkers.
Methods: We have used an integrative computational approach to study disordered regions of enzymes and their complexes using spatial occupancy constraints derived from experimental data. In addition, we have performed experimental studies of disordered regions in large biomolecular assemblies.
Implications: Our research has provided important insights into the structural role of flexibility and disorder in protein interactions. This knowledge has profound implications for understanding the organisation and function of biomolecular complexes, including metabolite availability, ribosome dynamics and catalytic processes in large enzymatic complexes. Our work has led to numerous publications, with specific contributions to the understanding of protein conformation, protein-protein interactions and complex assembly.
Alignment with the Sustainable Development Goals : Our research is aligned with several Sustainable Development Goals (SDGs). In particular, it contributes to SDG 3 (Health and Wellbeing) by improving our understanding of biomolecular interactions, which can lead to the development of better healthcare solutions. It also supports SDG 9 (Industry, Innovation and Infrastructure) by advancing computational methods and experimental techniques in the field of structural biology. In addition, our project promotes education and scientific career development, contributing to SDG 4 (Quality Education) and SDG 8 (Decent Work and Economic Growth).Collaboration is an important aspect of our research and promotes SDG 17 (Partnerships for the Goals).Our collaboration with students, post-docs and alumni has facilitated knowledge dissemination and sharing of expertise, promoting scientific discovery and innovation.
Our integrative computational approach to analysing the structural role of flexibility in protein interactions is a crucial step towards a deeper understanding of the molecular mechanisms underlying flexible protein interactions and their broader implications for biological processes and human health.

Zusammenfassung:
Hintergrund: Anspruchsvolle biomolekulare Fragen erfordern oft die Integration mehrerer experimenteller Methoden, um ein umfassendes Verständnis zu erhalten. Aktuelle Rechenalgorithmen haben jedoch Schwierigkeiten bei der Integration von Daten aus flexiblen Regionen, wie z.B. intrinsisch ungeordneten Regionen (IDRs), da diese eine große Konformationsfreiheit aufweisen. Diese Einschränkung behindert die Modellierung biomolekularer Wechselwirkungen auf atomarer Ebene und schränkt unser physikochemisches Verständnis flexibler Proteinwechselwirkungen ein.
Vorläufige Arbeit: In einem vierjährigen Forschungsprojekt haben wir die strukturelle Rolle von Flexibilität und Unordnung bei Proteininteraktionen untersucht und uns dabei auf IDRs in Enzymen und ihren Komplexen konzentriert. Unser Ansatz bestand darin, räumliche Belegungsdaten ungeordneter Regionen als Einschränkung beim biomolekularen Docking zu verwenden. Gleichzeitig haben wir experimentelle Studien über ungeordnete Regionen in großen biomolekularen Zusammensetzungen durchgeführt, um die Entwicklung dieser "räumlichen Belegungsbeschränkung" zu optimieren.
Zielsetzungen: Die Hauptziele unserer Forschung bestanden darin, die Modellierung biomolekularer Komplexe durch die Berücksichtigung flexibler Regionen voranzutreiben, die Organisation geordneter Domänen zu untersuchen, die durch ungeordnete Regionen erleichtert wird, und deren Zusammenhang mit der Aktivität und Funktion aktiver Stellen zu erforschen, die mit diesen unstrukturierten Linkern verbunden sind.
Methoden: Wir haben einen integrativen computergestützten Ansatz verwendet, um ungeordnete Regionen von Enzymen und ihren Komplexen unter Verwendung von räumlichen Belegungsbeschränkungen zu untersuchen, die aus experimentellen Daten abgeleitet wurden. Darüber hinaus haben wir experimentelle Studien über ungeordnete Regionen in großen biomolekularen Verbänden durchgeführt.
Auswirkungen: Unsere Forschung hat wichtige Einblicke in die strukturelle Rolle von Flexibilität und Unordnung bei Proteininteraktionen geliefert. Dieses Wissen hat tiefgreifende Auswirkungen auf das Verständnis der Organisation und Funktion biomolekularer Komplexe, einschließlich der Verfügbarkeit von Metaboliten, der Dynamik von Ribosomen und der katalytischen Prozesse in großen enzymatischen Komplexen. Unsere Arbeit hat zu zahlreichen Veröffentlichungen geführt, mit spezifischen Beiträgen zum Verständnis der Proteinkonformation, der Protein-Protein-Wechselwirkungen und des Aufbaus von Komplexen.
Ausrichtung auf die Ziele für nachhaltige Entwicklung: Unsere Forschung steht im Einklang mit mehreren nachhaltigen Entwicklungszielen (SDGs).Insbesondere trägt sie zu SDG 3 (Gesundheit und Wohlbefinden) bei, indem sie unser Verständnis biomolekularer Wechselwirkungen verbessert, was zur Entwicklung besserer Lösungen für das Gesundheitswesen führen kann.Es unterstützt auch SDG 9 (Industrie, Innovation und Infrastruktur), indem es Berechnungsmethoden und experimentelle Techniken auf dem Gebiet der Strukturbiologie weiterentwickelt. Darüber hinaus fördert unser Projekt die Bildung und die wissenschaftliche Karriereentwicklung und trägt damit zum SDG 4 (Qualitative Bildung) und SDG 8 (Menschenwürdige Arbeit und Wirtschaftswachstum) bei.Die Zusammenarbeit ist ein wichtiger Aspekt unserer Forschung und fördert SDG 17 (Partnerschaften für die Ziele).Unsere Zusammenarbeit mit Studenten, Post-Docs und Alumni hat die Verbreitung von Wissen und den Austausch von Fachkenntnissen erleichtert und damit die wissenschaftliche Entdeckung und Innovation gefördert.
Unser integrativer computergestützter Ansatz zur Analyse der strukturellen Rolle der Flexibilität bei Proteininteraktionen ist ein entscheidender Schritt hin zu einem tieferen Verständnis der molekularen Mechanismen, die den flexiblen Proteininteraktionen zugrunde liegen, und ihrer breiteren Auswirkungen auf biologische Prozesse und die menschliche Gesundheit.