Pathogenetische Mechanismen mitochondrial vermittelter Neurodegeneration und Protektionsstrategien (Partnerfocusgruppe 3 des NBL-3-Verbundprojektes)

Neben den bereits gut untersuchten Funktionen im Zell- und Energiestoffwechsel und bei der Aufrechterhaltung der Kalziumhomöostase haben Mitochondrien eine kausale Bedeutung bei den Prozessen der zellulären Degeneration. Tatsächlich gibt es wohl überhaupt keine degenerative Erkrankungsform, gleich ob im zentralen Nervensystem oder in anderen Bereichen des Organismus, bei der Mitochondrien nicht wenigstens mittelbar eine Rolle spielen. In den letzten Jahren ist ein großer Fundus an Wissen über mitochondrial ausgelöste oder vermittelte Degenerationsprozesse entstanden. Doch so detailliert die Erkenntnisse sein mögen, die Aussagen sind selten ausreichend, um auch nur einigermaßen die Komplexität des Geschehens zu erfassen, ohne deren Kenntnis aber die Bedeutung einer singulären Funktionsstörung für den Pathomechanismus der Degeneration insgesamt nicht erschlossen werden kann. Die allgemein übliche Mono-Modalität der experimentellen Herangehensweise mag dafür verantwortlich sein. Einen zentralen Ansatzpunkt unseres Forschungsprojektes liefern die mitochondrial vermittelten Störungen, die durch eine erhöhte Produktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffformen gekennzeichnet sind und mit einer Balancestörung gegenüber den zelleigenen Kompensationsmechanismen einhergehen. Der daraus resultierende oxidative und nitrosative Zellstress beeinträchtigt direkt oder indirekt die Funktionalität der Atmungskette, wie auch umgekehrt eine hier begründete primäre Störung regelmäßig zu oxidativem/nitrosativem Zellstress führt. Konsequenz bei Überschreiten einer im einzelnen kaum zu definierenden Toleranzschwelle ist die Auslösung der apoptotischen Signalkaskade. Die innige Verkopplung mit Degenerationsmechanismen nicht-mitochondrialer Art macht es oft unmöglich, den mitochondrial bedingten Anteil auch nur einigermaßen präzise abzugrenzen. Abhilfe bietet das Cybrid-Zellmodell. Es handelt sich um Zellen, die zunächst mitochondrienfrei sind und in die Mitochondrien aus Geweben mit tatsächlich oder vermutbar mitochondrial bedingten krankhaften Störungen eingebracht werden können. Auf dieser Grundlage lassen sich metabolische Störungen, die in solchen Zellen entstehen, als primär mitochondrial verursacht interpretieren und analysieren. Das von uns beantragte Partnerfocusprojekt stützt sich wesentlich auf dieses Untersuchungsmodell.