Parametrische und semiparametrische korrelierte Frailty-Modelle zur Analyse von multivariaten Ereigniszeiten

Die Ereigniszeitanalyse hat sich in den letzten Jahrzehnten zu einem wichtigen Gebiet im Bereich der Biometrie entwickelt. In nahezu allen Gebieten der Medizin werden Methoden aus der Ereigniszeitanalyse wie der Kaplan-Meier-Schätzer oder das Cox-Modell eingesetzt. Oft ist der Anwender allerdings mit korrelierten Ereigniszeiten konfrontiert. Korrelierte Ereigniszeiten entstehen im biometrisch-epidemiologischen Alltag in einer Reihe von Studientypen, z.B. wenn gruppierte Ereigniszeiten erhoben werden wie bei multizentrischen Studien (hier sind die Patienten in Studienzentren gruppiert), bei Daten von Familienangehörigen (hier sind die Probanden in Familien gruppiert) oder bei der Untersuchung der Mortalität in geographischen Regionen (hier sind die Probanden in Regionen wie Straßen, Stadtteilen oder Landkreisen gruppiert). Bei der Metaanalyse von Ereigniszeiten stellen die einzelnen Studien die Gruppen dar. Rekurrente Ereignisse wie Infektionen, Hospitalisationen, Asthmaanfälle, Todgeburten, nichtfatale Myokardinfarkte oder epileptische Anfälle definieren das Individuum als Einheit (Gruppe) mit mehreren Ereigniszeiten und führen damit ebenfalls zu korrelierten Ereigniszeiten. Statistische Standardmodelle für die Lebensdaueranalyse von unkorrelierten Lebensdauerdaten wie das proportionale Hazardmodell von Cox (1972) können in diesem Fall nicht direkt angewendet werden. Ziel dieses Fortsetzungsantrages ist im Teilprojekt A) eine Erweiterung der im ersten Förderabschnitt untersuchten log-normalen Frailty-Modelle mit stückweise konstanter Basishazardfunktion auf Modelle mit stetigen oder glatten  Basishazardfunktionen (Splines). Dabei soll untersucht werden, ob die bessere Anpassung der Basishazardfunktion auch zu einer besseren Schätzung der festen und zufälligen Effekte führt. Weiterhin soll in einer Simulationsstudie geklärt werden ob die Gaussquadratur als exakte Methode Verbesserungen gegenüber der bisher üblichen PQL-Methode (Penalized Quasi Likelihood) bei der Parameterschätzung bringt. Teilprojekt B) umfasst die Modellierung von stetigen Einflussvariablen mit Hilfe von Splines. Teilprojekt C) beinhaltet die Erweiterung bestehender Möglichkeiten bei der Wahl der Kovarianzmatrix der zufälligen Effekte hin zu komplexen und flexiblen Korrelationsstrukturen. Das vierte Teilprojekt D) analysiert die geeignete Wahl von Konfidenzintervallen in der speziellen Situation von zufälligen Effekten in der Ereigniszeitanalyse. Dabei soll in allen vier Teilprojekten die Ähnlichkeit der log-normalen Frailty-Modelle mit den verallgemeinerten gemischten Modellen (GLMM) ausgenutzt werden um die umfassenden Ergebnisse in diesem Bereich auf Frailty-Modelle anzupassen. Das geplante Projekt soll die in der medizinischen Forschung bisher nur wenig präsenten Frailty-Modelle populärer machen und Anwendern Software und Handlungsrichtlinien zur Verfügung stellen.