Nitrerge Mechanismen, neuronale Entwicklungsstörungen und Schizophrenie (Partnerprojekt 4)

Die Ätiologie der Schizophrenie(n) ist immer noch unbekannt. Es wird aber zunehmend von einer prä/perinatalen neuronalen Entwicklungsstörung als biologische Grundlage für die Krankheit ausgegangen. Dabei ist augenfällig, dass Stickoxidsynthase (NOS; sog. NADPH-Diaphorase) -haltige Neurone Positionsanomalien in verschiedenen Hirnarealen aufweisen, die als Ausdruck solcher pränatalen Entwicklungsstörungen bei Schizophrenen gedeutet werden. Tierversuche haben gezeigt, dass Stickoxid, das Produkt des Enzyms NOS, modulierend in die Hirnentwicklung der Ratte eingreifen kann. Ziel des Vorhabens ist, zu prüfen, ob Störungen nitrerger Mechanismen Hirnentwicklungsanomalien verursachen, die für die Entstehung einer schizophrenen Symptomatik relevant sind. An transgenen Mäusen (neuronale NOS knock outs) soll untersucht werden, ob sich ein lebenslanger Ausfall der neuronalen NO-Produktion in Neuronenentwicklungsstörungen niederschlägt. An Wildtyp-Mäusen wird untersucht, ob pharmakologische Manipulationen des nitrergen Systems zu neuronalen Migrationsstörungen führen. Transgene und Wildtyp-Mäuse werden verhaltensphysiologischen Tests unterzogen, die erfolgreich in anderen Tiermodellen der Schizophrenie zur Anwendung gekommen sind. An Gehirnen von Schizophrenen soll das NOS-System und andere Reifungsfaktoren untersucht werden mit Schwerpunkt auf solche Strukturen, die im Tierexperiment gravierende Veränderungen zeigen.

Nitrergic mechanisms, neurodevelopmental disturbances, and schizophrenia

Although the etiopathology of schizophrenia is still unknown, there are several good reasons to assume that this psychiatric disorder is of neurodevelopmental origin. Especially abnormal neuronal migration during critical periods of brain development seems to play an important role in this context. Remarkably, neurons expressing the NO-generating enzyme nitric oxide synthase (nNOS, NADPH diaphorase) have repeatedly been reported to be displaced in various cortical and sunbortical brain areas of schizophrenics. Thus, NOS may be a reliable cellular marker to trace the subtle changes taking place in brains of schizophrenic patients. Moreover, NO, the product of this enzyme, has been demonstrated to play an outstanding role as a mediator of nerve cell growth, neuronal migration and differentiation. The aim of this project is to prove the hypothesis that disturbances of nitrergic (NO-related) mechanisms may underlie the development of certain brain anomalies which are of relevance for schizophrenia. Using mice which are knocked out for neuronal NOS we plan to test, whether a nearly complete withdrawal of NO generation is manifested in typical disturbances in brain development, and whether these animals are showing a deviant behavior. In wild-type animals, the application of drugs influencing the nitrergic system is planned in order to evoke typical changes in animals behavior. Here, animal paradigms will be used which had successfully been tested as models of schizophrenia in rats. Finally, the mapping of the human brain for alterations in nitrergic cells of schizophrenics will be continued, focussing now on brain regions which show striking alterations in the mouse model.