mTOR-Komplexe als therapeutische Zielstruktur beim Meningeom

Das Protein mTOR (mammalian target of rapamycin) ist Bestandteil zweier Enzymkomplexe (mTORC-1 und -2), die bei Tumorzellen eine zentrale Rolle einnehmen an der Schnittstelle pro-mitogener Signale (Wachstumsfaktoren) mit Wachstun begrenzenden metabolischen Signalen (ATP-Mangel, Mangel essentieller Aminosäuren,  Hypoxie). Die Enzymkomplexe regulieren durch ihre Kinase-Aktivität u.a. die Proteinbiosynthese und verrechnen dabei die im Rahmen der genannten Stoffwechselparameter gegebenen Möglichkeiten des Zellwachstums mit den von zahlreichen Rezeptortyrosinkinasen einlaufenden positiven Impulsen,

Im Projekt analysieren wir die Wirkungen von Hemmstoffen dieser Komplexe auf Proliferation und Migration von Meningeomzellen in Abhängigkeit vom Status der Inaktivierung des Meningeom-typischen Tumorsuppressors NF2. Wir nutzen dazu neben Zellkulturen mit definiertem NF2-Status und subkutanen Mausmodellen vor allem intrakranielle (orthotope) Xenograft-Modelle der Maus. Wir nutzen Hemmstoffe mit unterschiedlichen Angriffspunkten (FKBP12-abhängige und ATP-kompetitive) mit selektiver Hemmung von mTORC1 oder Hemmung beider Komplexe. Zu den Messparametern gehört neben Überlebenszeit der Mäuse, Proliferationsindex, Migrationsfähigkeit und mTORC-Aktivität auch die Tumorvolumetrie im MRT (in Kooperation mit dem Leibniz-Institut für Neurobiologie).