Molekularer Wirkmechanismus von Ochratoxin A sowie Ochratoxin A in Kombination mit Citrinin in humanen renalen Zellen

Bei Ochratoxin A (OTA) handelt es sich um ein ubiquitär anzutreffendes Mykotoxin, das in einer Vielzahl von Lebensmitteln nachweisbar ist. OTA ist deshalb im Blut praktisch aller Menschen, die sich mittels einer durchschnittlichen Kost ernähren, zu finden. Die durchschnittliche OTA-Konzentration im Blut bewegt sich bei ca. 1 nM (400 ng/l) [1], wobei bei exponierten Personen bzw. solchen mit chronischer interstitieller Nephropathie höhere Konzentrationen (8 bzw. 45 nM) gefunden worden sind [2]. OTA Exposition führt vor allem zu Beeinträchtigungen der Nierenfunktion, was bei Schweinen zu Nierenhypertrophie und interstitieller Nephropathie führt [3]. Beim Menschen besteht ebenfalls der Verdacht, dass OTA zu Nierenschäden führt [4]. Die zugrunde liegenden Pathomechanismen, besonders an humanem Zellmaterial, sind jedoch noch nicht ausreichend geklärt. Grundsätzlich sind bei toxischer Einschränkung der Gewebefunktion die Pathomechanismen Entzündung, Fibrose und Apoptose von Bedeutung sowie die Umwandlung von epithelialen zu mesenchymalen Zellen, so genannter EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) [5]. Dabei spielen veränderte Signaltransduktion sowie die geänderte Expression bestimmter Genprodukte (z.B. Zytokine, Matrixproteine) eine wichtige Rolle. In humanen proximalen Tubuluszellen in Primärkultur zeigte sich, dass OTA nach längerfristiger Exposition (14 Tage) bereits im nanomolaren Bereich, also einem Bereich, wie man ihn bei normaler Kost antreffen kann, zu deutlichen Änderungen des Zellphänotyps, wie z.B. vermehrter Kollagenbildung, führt, die bis dahin nicht mechanistisch erklärt werden konnten [6]. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde im vorausgegangenen Antragszeitraum die durch OTA verursachte Änderung der Genexpression in humanen primären Nierenzellen bei längerer Exposition mit nanomolaren OTA Konzentrationen analysiert [7]. Diese Studien zeigten unter anderem, dass OTA zwar zu einer ERK1/2-abhängigen vermehrten Expression eines Transkripts von WISP1 (Wnt1 inducible signaling pathway protein 1) führt, sich dies aber nicht auf Proteinebene wiederspiegelt [7]. Daneben werden andere Gene reguliert, die im inflammatorischen und fibrotischen Geschehen bzw. bei maligner Transformation involviert sind, wie etwa LTA (Lymphotoxin a), HIC1 (hypermethylated in cancer) oder MMP10 (matrix metallopeptidase 10). Wie WISP1 wird auch TNFa, ein Protein, das im entzündlichen Geschehen eine Rolle spielt, ERK1/2-abhängig vermehrt exprimiert. Da für WISP1 kein Proteinprodukt nachweißbar war, bleibt die Frage nach der Funktion der durch OTA deutlich vermehrt exprimierten RNA. Es ergibt sich die Hypothese, dass diese RNA selbst eine Funktion ausübt.