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Die Modulation der Rhodococcus equi- bzw. Pseudomonas aeruginosa-induzierten Signaltransduktion von Makrophagen durch die membranäre Lipid-Zusammensetzung
Finanzierung:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) ;
Die Supplementierung von Makrophagen mit langkettigen, mehrfach ungesättigten Fettsäuren (PUFA) nimmt grundlegend Einfluss auf deren Abwehrmechanismen. Bisherige Daten zeigen, dass (1.) die Phagozytose, (2.) der oxidative Burst, als auch (3.) die Synthese und Freisetzung von Zytokinen, sowie die Expression von Membranproteinen der modulierenden Wirkung durch Fettsäuren unterliegen. Bemerkenswerterweise konnten diese Effekte auch bei Infektion der Makrophagen mit lebenden Bakterien beobachtet werden. Die Vorarbeiten zeigen zudem, dass die PUFA-Supplementierung von Makrophagen mit einer Anreicherung der Plasmamembran mit ungesättigten Fettsäuren einhergeht, von der auch die Lipid Rafts betroffen sind. Es ist anzunehmen, dass die daraus resultierenden Änderungen der physiko-chemischen Eigenschaften der Membrandomänen zu einer Modulation der Aktivität Membran-assoziierter Enzyme, sowie der zellulären Signaltransduktion führt. In der Tat konnte bereits eine Korrelation zwischen dem Unsättigungsindex der Membran und der Aktivität von des Translriptionsfaktors NF B gezeigt werden. Gegenwärtig ist unklar, in welche Phospholipidklassen die zugeführten PUFA bevorzugt eingebaut werden und ob hierbei Unterschiede zwischen Raft- und Nicht-Raft-Domänen der Plasmamembran bestehen. Diese Erkenntnislücke soll in der vorliegenden Studie geschlossen werden. Die Aufklärung des Membran-Aufbaus in Abhängigkeit von der Art und der Menge verfügbarer Fettsäuren wird entscheidend zum mechanistischen Verständnis der Immunmodulation durch PUFA beitragen. Ferner stehen die Folgen der PUFA-Anreicherung der Makrophagen-Membran für die zelluläre Informationsweiterleitung im Blickpunkt der Studie. Die Erkennung von Pathogenen, wie R. equi oder P. aeruginosa, sowie die Aktivierung der Makrophagen werden maßgeblich durch Toll-like Rezeptoren (TLR) vermittelt. Voraussetzung ist die Interaktion der TLR mit weiteren membranären Co-Rezeptoren. Analysiert werden daher die Lokalisation und die Interaktion der TLR und ihrer Adapterproteine in Abhängigkeit vom membranären Fettsäuremuster. Zudem wird die Bildung sekundärer Botenstoffe (cAMP, Inositolphosphate, Ca2+) PUFA-angereicherter Makrophagen bestimmt. Zur Erhöhung der Aussagefähigkeit der erhaltenen Daten werden die Untersuchungen u. a. mit Lebenderregern durchgeführt. Die umfassende Erforschung der TLR-vermittelten Signaltransduktion, sowie der Second Messenger in Abhängigkeit von der Lipid-Komposition der Membran wird unser bisheriges Verständnis der Makrophagen-Aktivierung und der Erreger-Wirts-Interaktion grundlegend erweitern und stellt somit einen entscheidenden Schritt auf dem Weg zur Erreichung des Zieles der Infektionskontrolle persistierender Pathogene dar.

Schlagworte

Makrophagen, Pseudomonas aeruginosa, Rhodococcus equi, Toll-like Rezeptor-Signalweg, membranäres Fettsäuremuster, sekundäre Botenstoffe

Publikationen

2016
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