Mechanistische Modellierung der Pharmakokinetik auf Organebene - Wechselwirkung zwischen Transportern, Enzymen und Rezeptorbindung.

Für ein Verständnis des Zusammenwirkens von Transport-, Metabilisierungs- und Rezeptorbindungsprozessen auf Organebene sind mechanistische Modelle der Pharmakokinetik (und Pharmakodynamik) erforderlich. Die Modellierung erfolgt mit dem Ziel, die Systemparameter durch Experimente an isoliert-perfundierten Organen (Leber, Herz) der Ratte zu bestimmen. Eine Herausforderung ist dabei die funktionelle Charakterisierung von Transportern. Da bei der Schätzung der Michaelis-Menten Parameter mit Kompartmentmodellen der Einfluss von Konzentrationsgradienten in den Verteilungsräumen vernachlässigt wird, sollen die Untersuchungen zeigen, ob durch Weiterentwicklung dieser Modelle und/oder durch ein geeignetes Versuchsdesign Fehler bei der Parameterschätzung vermieden werden können und unter welchen Bedingungen diese komplexeren Modelle identifizierbar sind. Hepatische Prozesse werden mit Modellsubstaten (Digoxin, p-Nitrophenol) analysiert. Am Herzen steht neben der Funktion von Uptake-Transportern die Modellierung der Kinetik von alpha1-Adrenozeptor-vermittelten inotropen Wirkung im Vordergrund, mit dem Ziel, zwischen Rezeptorbindung und Signaltransduktion differenzieren zu können. An beiden Organen soll außerdem der Einfluss einer Hypoxie und einer Endotoxämie auf die o.g. Prozese untersucht werden.