Kontrolle der Neurodegeneration durch Modulatoren des mitochondrialen Zelltodes (Permeabilitätstransitionspore)

Die Pathologie der Neurodegeneration ist mit Fehlfunktion von Mitochondrien verbunden, insbesondere mit Auslösen der Permeabilitätstransitionspore (PTP). PTP-Hemmstoffe werden als neuroprotektive Substanzen vorgeschlagen. Wir wollen neue strukturelle Elemente/Regulatoren der PTP identifizieren. Die mitochondriale Bildung freier Sauerstoffradikale ist eine primäre Ursache für neuronales Absterben. Wir wollen zum Verständnis der molekularen Mechanismen dieses Weges des Zelltodes von Neuronen beitragen. Weiterhin soll die Zusammensetzung der PTP geklärt werden. In unseren bisherigen gemeinsamen Versuchen fanden wir bereits neuartige Proteine, die bei der PTP beteiligt sind. In den weiteren Studien werden diese Proteine und deren Interaktionen detailliert untersucht.

Regulation of neurodegeneration by modulators of mitochondrial cell death (Permeability transition pore)

The scientific aim is to understand mitochondrial malfunctioning, e. g., operation of the permeability transition pore (PTP) and generation of reactive oxygen species (ROS). Identification of un-known structural elements and regulators of PTP and understanding of the mechanisms involved in initiation of apoptosis will lead to the development of novel therapeutic strategies. Carbenoxolone (Cbx) that has steroid-like structure, induces PTP opening. A well-known target of Cbx is the connexion (Cx) family of proteins, which form gap junctions for intercellular communication. Localization of Cx43 at mitochondria is of particular interest. The pathogenesis of neurodegenerative diseases involves elevated mitochondrial ROS generation. The function of connexins as well as the peripheral benzodiazepine receptor (PBR) complex is regulated by phosphorylation. Cx43-formed channels open upon Cx43 de-phosphorylation. Based on our data, we study the interaction of PBR and Cx43 and their action in PTP function. Moreover we examine the regulation of mitochondrial functions (respiration, ROS production and PTP) in control brain mitochondria and in mitochondria from aged rats.