HA 1791/11-1: Regulation und funktionelle Bedeutung desmosomaler Hyperadhäsion in der Epidermis

Desmosomen sind Zell-Zell-Adhäsionsstrukturen, die essentiell sind für die Integrität der Epidermis. Sie werden durch Proteine gebildet, die Multigenfamilien angehören und gewebespezifische Expression aufweisen, so dass Desmosomen unterschiedlicher Zusammensetzung entstehen. Bisher ist unklar, welche Folgen diese unterschiedliche Zusammensetzung für ihre Ausbildung, Reifung, Dynamik oder Stabilität haben. Desmosomen können zwei unterschiedliche funktionelle Zustände einnehmen: Neu gebildete Desmosomen sind Calcium-abhängig, gehen während ihrer Reifung aber in einen Calcium-unabhängigen Zustand über, der durch sehr stabile Zell-Zell-Adhäsion gekennzeichnet ist und deshalb auch als hyperadhäsiv bezeichnet wird. Dieser hyperadhäsive Zustand kann in den Calcium-abhängigen Zustand zurückgeführt werden, wenn Plastizität erforderlich ist wie z.B. während der Wundheilung. Bisher ist wenig darüber bekannt, welche desmosomalen Proteine Hyperadhäsion vermitteln oder verhindern. Wir haben kürzlich gezeigt, dass die Plakophiline 1 und 3 sich in dieser Hinsicht fundamental unterscheiden: Während Plakophilin 1 essentiell für Hyperadhäsion und damit den stabilen Zusammenhalt von Keratinozyten unter mechanischer Belastung war, waren Plakophilin 3-enthaltende Desmosomen dynamisch und weniger stabil.In dem vorliegenden Projekt wollen wir die Mechanismen untersuchen, die Hyperadhäsion in der Epidermis regulieren und damit einerseits den stabilen Zusammenhalt und die Barrierefunktion gewährleisten, andererseits aber auch Plastizität und Flexibilität der Desmosomen ermöglichen. Dabei wollen wir folgenden Fragen nachgehen: (1) Wie beeinflusst die Zusammensetzung der Desmosomen den Zustand von Hyperadhäsivität versus Plastizität? (2) Welche Mechanismen regulieren desmosmale Hyperadhäsion? Obwohl eine Rolle für PKCalpha gezeigt wurde, ist bisher nicht bekannt, welche Substrate PKCalpha am Desmosom phosphoryliert und wie sich diese Phosphorylierung auf die Desmosomenfunktion auswirkt. Eine weitere, erst kürzlich gezeigte Modifikation ist die Palmitoylierung desmosomaler Proteine. Auch hier ist bisher weder bekannt wie diese Modifikation Desmosomenfunktion oder -Dynamik beeinflusst noch welche Enzyme für die Palmitoylierung oder De-palmitoylierung der desmosomalen Proteine verantwortlich sind. (3) Welche funktionelle Relevanz hat der hyperadhäsive Zustand für die Ausbildung der epidermalen Barriere? Erste Hinweise lassen eine Rolle beim Schutz vor schädlichen Einflüssen wie Pemphigus vulgaris IgG-vermitteltem Abbau von Desmosomen oder Schädigung durch inflammatorische Prozesse vermuten.Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse wesentlich dazu beitragen, die Funktion der gewebespezifischen Zusammensetzung der Desmosomen sowie ihre Regulation zu verstehen. Darauf aufbauend werden wir klären, ob und wie Hyperadhäsion vor unterschiedlichen Gewebeschädigungen schützt, die zu Hauterkrankungen führen.