Evolution des durch die AMP-aktivierte Kinase regulierten genetischen Netzwerkes

Änderungen in der Genregulation sind wesentliche Triebkräfte der Evolution. Offensichtlich hat sich die Verdrahtung regulatorischer Netzwerke im Laufe der Evolution verändert. Ziel dieses Projektes ist es, anhand von Untersuchungen zur Transkriptionsregulation durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK bzw. Snf1 in Hefe) schrittweise Veränderungen dieses evolutionären Prozesses aufzudecken. In Hefen wie im Menschen kontrolliert das AMPK-regulierte Netzwerk die zelluläre Energiehomöostase, aber wie dies im Detail geschieht differiert sogar zwischen einzelnen Hefearten. Vergleichende Studien in Saccharomyces und Kluyveromyces sollen helfen, Sprünge in der Evolution aufzuspüren, die die Verknüpfungen im regulatorische Netzwerk der Proteinkinase Snf1 verändert haben. Genomweite Expressionsanalysen und Transkriptionsfaktor-Bindestudien sollen als Ausgangspunkt dienen, um Zielgene und regulatorische Module zu identifizieren. Mithilfe dieser Daten sollen Vorhersage-Algorithmen verbessert werden, indem genetische udn phylogenetische Zusatzinformationen inkorporiert werden. Es wird ein iterativer Prozess aus Vorhersage und darauf fußenden Experimenten etabliert, der in jedem Zyklus zur Verbesserung der Algorithmen führt und eine zunehmende Menge von experimentell validierten bzw. falsifizierten Vorhersagen generiert. Es ist zu erwarten, dass die Ergebnisse unser Verständnis der Evolution der Anpassung an Hungerbedingungen auf zellulärer Ebene vertiefen und allgemein anwendbare Werkzeuge zur Analyse genregulatorischer Netzwerke liefern.

Evolution of the AMP-activated protein kinase controlled gene regulatory network

Alterations in gene regulation are considered major driving forces in divergent evolution. Apparently, the wiring of regulatory networks has changed during evolution. The goal of this project is to uncover sequential steps in this process by studying the regulation of transcription by the AMP-activated protein kinase (AMPK or Snf1 in yeast). The AMPK regulated network controls cellular energy homeostasis from yeast to man, but how this is achieved varies, even among yeast species. To trace evolutionary leaps leading to regulator rewiring, Snf1 regulated genes will be studied comparatively in the yeasts Saccharomyces and Kluyveromyces. Genome wide expression analysis and transcription factor binding studies will serve as starting point for the identification of target genes and cis-regulatory modules. From the resulting data, prediction algorithms will be improved by incorporating additional types of genetic and phyolgenetic information. An iterative cycle of predictions and validation experiments will be established, leading to successively improved algorithms in each cycle and to a growing set of experimentally verified and falsified predictions. This should contribute to a deeper understanding of the evolution of cellular responses to starvation conditions and provide generally applicable tools for gene regulatory network analysis.