Epigenetische Mechanismen der Posttraumatischen Belastungsstörung

In diesem Forschungsprojekt sollen an genetischen Mausmodellen grundlegende molekulare Mechanismen der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) erarbeitet werden. Als Verhaltensparadigma wird dabei die klassische Furchtkonditionierung eingesetzt, die in den vergangenen Jahren wichtige Erkenntnisse über zelluläre und molekulare Mechanismen der neuronalen Informationsspeicherung geliefert hat. Die Furchtkonditionierung erfüllt essentielleValiditätskriterien für ein PTBS Tiermodell und lässt sich durch Variationen des Trainingsparadigmas für eine gezielte Untersuchung spezifischer PTBSSymptome einsetzen. In unseren vorangegangenen Arbeiten haben wir bereits einige der molekularen Prozesse identifiziert, die der Konsolidierung von Furchtgedächtnissen zugrunde liegen. Dabei fokussierten wir uns auf die Funktion lokaler inhibitorischer Interneurone des Mandelkerns (labt. Amygdala) und des in diesen Neuronen produzierten Neurotransmitters gamma-Aminobuttersäure (GABA). Konzeptionell fußt unser Projekt auf der Dauerhaftigkeit der PTBS und ihrer Disposition durch zum Teil weit zurückliegende Stresserfahrungen. Wir stellen die Hypothese auf, dass epigenetische Mechanismen wie DNA-Methylierung und Histonazetylierung hieran wesentlichen Anteil haben. Tatsächlich haben erste Studien bereits eine Auswirkung von epigenetisch wirkenden Pharmaka auf die Furchtkonditionierung belegen können. Weiterhin ist bekannt, dass die Expression der 67kD Isoform des Schlüsselenzyms der GABA Synthese, Glutamat Dekarboxylase (GAD), im Gehirn durch Promotormethylierung unterdrückt werden kann. Daher sollen nun epigenetische Prozesse in GABAergen Interneuronen aufgeklärt werden, die der Regulation von GAD im Kontext der Furchtkonditionierung und damit potentiell der Entstehung der PTBS zugrunde liegen. Wir erwarten aus diesen Untersuchungen entscheidende neue Erkenntnisse bezüglichder Bedeutung der epigenetischen GAD (insbesondere der GAD67) Regulation für die Entstehung einer PTBS. Wir werden ihren Beitrag zu entwicklungsbiologischen Aspekten der prätraumatischen Dispositionierung, zur Traumawirkung und zur Responsivität auf pharmakologische und nicht-pharmakologische Behandlungen gezielt anzugehen. Es ist zu erwarten, dass dies über die Klärung der an der PTBSÄtiologie beteiligten neuronalen Prozesse hinaus zu einer Entwicklung neuertherapeutischer Strategien führen wird.