Effekte auf die MRTF-bedingte Azinibildung in Abhängigkeit von Brustgewebs-typischen Steifigkeiten.

Das Mammakarzinom, welches die häufigste maligne Erkrankung der Frau darstellt und mit 13% zudem eine hohe Sterberate aufweist, zählt trotz Fortschritten in der Forschung zu den großen medizinischen Herausforderungen dieses Jahrhunderts. Ein tiefgreifendes Verständnis der molekularen Mechanismen, die zur Bildung der primären Tumoren und der zumeist letalen Metastasen in lebenswichtigen Organen führen, ist von zentraler Bedeutung für die Entwicklung verbesserter Diagnostik sowie neuer Therapieansätze. Neben diversen genetischen Faktoren, beeinflussen sowohl Interaktionen zwischen Epithelzellen und extra-zellulären Matrixproteinen (extra-cellular-matrix, ECM) als auch die Festigkeit des Gewebes die Tumorentstehung und Metastasierung.
Rho-GTPasen steuern das Gleichgewicht zwischen zytoplasmatischem G-und F-Aktin und damit die Festigkeit der Zellstruktur. Essentielle down-stream-Regulatoren der Rho-GTPasen stellen dabei die ubiquitär vorkommenden Transkriptionsfaktoren myocardin-related transcription factors (MRTF) A und B dar. Gebunden an monomeres G-Aktin befinden sich MRTFs in einem inaktiven Zustand. Die vermehrte Bildung von Aktin-Fibrillen führt zu Dissoziation der G-Aktin/MRTF-Komplexe, wodurch eine Translokation in den Nukleus und die Bindung seines Kofaktors SRF (serum response factor) ermöglicht wird. Die Zielgene der aktiven MRTFs schließen unter anderem Komponenten des Zytoskeletts, der Mechanotransduktion, der Migration, der Zell-Zell- und Zell-Matrix-Kontakte ein.
Da in den meisten Geweben primär MRTF-A gebildet wird, ordnet man diesem Transkriptionsfaktor eine Schlüsselrolle in verschiedensten Krankheitsbildern zu, die auf der malignen Transformation oder Differenzierung von Epithelgewebszellen basieren.
So haben MRTF-A-knockout-Mäuse vergrößerte Brustdrüsen und eine fehlerhafte epitheliale sowie myoepitheliale Zelldifferenzierung während der Laktation. Ein knock-down von MRTF-A in epithelialen MDA-MB231 Brustkrebszellen führt in vitro zu einer verringerten Zell-Adhäsion und einer erhöhten Metastasierung. Aber auch die Differenzierung normaler humaner epithelialer Brustzellen wird durch eine veränderte MRTF Expression beeinflusst. Sowohl eine Überexpression als auch ein Knock-Out von MRTF in MCF10A Zellen führt zu einer gestörten Azinientwicklung in 3D-Kulturen.
Allerdings wurden noch keine umfassenden Studien in Brustepithelzellen oder Brustkrebszelllinien durchgeführt, die die Effekte von MRTF-A in Abhängigkeit von unterschiedlichen Gewebesteifigkeiten systematisch untersuchen. Dieses Projekt zielt darauf ab, diese Lücke zu schließen.