D1-Dopamin-Rezeptoren im Herzen

Hier wollen wir die Wirkung von humanen D₁-Dopamin-Rezeptoren funktionell und biochemisch am Säugetierherzen untersuchen. Die Bedeutung des D₁-Dopamin-Rezeptors im Herzen von Mensch und üblichen Versuchstieren (Meerschweinchen, Kaninchen, Maus, Ratte) ist unklar. Eventuell koppelt der D₁-Dopamin-Rezeptor an einen positiv inotropen und einen positiv chronotropen Effekt, weil der D₁-Dopamin-Rezeptor wie der β-Adrenozeptor grundsätzlich über Guanosintriphosphat-bindende Proteine die Adenylatzyklase aktivieren kann, somit 3´,5´-zyklisches Adenosin-monophosphat (cAMP) in der Herzmuskelzelle erhöht. Die Stimulation des D₁-Dopamin-Rezeptors sollte ferner die atrioventrikuläre Überleitung steigern und vermutlich auch am Sinusknoten die Erregungsbildung beschleunigen. Jedoch gibt es widersprüchliche Befunde zur inotropen Wirkung von D₁-Dopamin-Rezeptoren: sowohl positiv inotrope als auch negativ inotrope Effekte, aber auch fehlende inotrope Wirkungen findet man in Säugetierherzen publiziert. Dopamin, der namensgebende Ligand des D₁-Dopamin-Rezeptors, kann am Herzen auch β-Adrenozeptoren stimulieren. Wichtige Lücken im Verstehen des humanen D₁-Dopamin-Rezeptors wollen wir mit dem vorliegenden Antrag mit einem neu von uns entwickelten Mausmodell, in welchem der humane D₁-Dopamin-Rezeptor in Kardiomyozyten überexprimiert wird, schließen. Diese Erkenntnisse sollten dienlich sein, den humanen D₁-Dopamin-Rezeptor in seiner Bedeutung am menschlichen Herzen besser zu verstehen, was langfristig zu neuen therapeutischen Optionen bei der Therapie von Herzinsuffizienz führen könnte.

D1 dopamine receptors in the heart

Here, we want to investigate the functional and biochemical effects of human D₁-dopamine receptors on the mammalian heart. The importance of the D₁-dopamine receptor in the heart of humans and common experimental animals (guinea pigs, rabbits, mice, rats) is unclear. Possibly, the D₁-dopamine receptor couples to a positive inotropic and a positive chronotropic effect, because the D₁-dopamine receptor, like the β-adrenoceptor, can in principle activate the adenylyl cyclase via guanosine triphosphate-binding proteins that increases 3',5'-cyclic adenosine -monophosphate (cAMP) in the cardiac myocytes. The stimulation of the D₁-dopamine receptor should also increase the atrioventricular conduction and probably also accelerate the generation of excitation in the sinus node. However, there are contradictory findings on the inotropic effect of D₁-dopamine receptors: both, positive and negative inotropic effects but also missing inotropic effects have been reported in mammalian hearts. Dopamine, the eponymous ligand of the D₁-dopamine receptor, can also stimulate β-adrenoceptors in the heart. With the present application, we want to close important gaps in the understanding of the human D₁-dopamine receptor with a newly developed mouse model in which the human D₁-dopamine receptor is overexpressed in cardiomyocytes. These findings should help to better understand the importance of the human D₁-dopamine receptor in the human heart, which could lead to new therapeutic options in the treatment of heart failure in the long term.