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Die Bedeutung des mTORC1/S6K-Signalweges für Zellwachstum und -proliferation humaner Meningeome

Projektleiter:
Finanzierung:
Deutsche Krebshilfe e. V. ;
Meningeome sind häufige intrakranielle oder intraspinale Tumoren, die eine hohe Rezidivneigung aufweisen. Während 80% der Meningeome sich als benigne Tumoren darstellen, entfällt ein weiterer Anteil auf klinisch aggressive atypische (15-20%) bzw. anaplastische (2-3%) Meningeome. Letztere haben eine sehr schlechte Prognose; effektive Therapiestrategien zur Behandlung anaplastischer Meningeome fehlen bisher weitestgehend. Die biologischen Faktoren für die Aggressivität dieser Tumorgruppe sind bisher ebenfalls nur ungenügend bekannt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, daß die Aktivierung des Phosphoinositol-3-Kinase (PI3K)/Akt-Signalwegs eine bedeutende Rolle spielt. Wichtige, diesem Signalweg nachgeschaltete Kaskaden verlaufen über mTOR (mammalian target of rapamycin). Tatsächlich ist bereits eine Überexpression von S6K, einer mTORC1-abhängigen Kinase, in malignen Meningeomen beschrieben worden. Das Projekt untersucht an benignen, atypischen und malignen Meningeomen Expression und funktionelle Aktivierung (Phosphorylierung) mTORC1-abhängiger Proteine (S6K, 4E-BP1, S6-ribosomales Protein) und deren mögliche prognostische Bedeutung. Unter Verwendung benigner und maligner Meningeomzelllinien soll weiterhin die Regulation des mTORC1-Signalweges durch verschiedene Wachstumsfaktoren, sowie die Bedeutung für Zellwachstum (Volumenzunahme) und Proliferation (DNA-Synthese) ermittelt werden. Um eine therapeutische Beeinflussbarkeit von mTORC1 zu testen, wird an Nacktmäusen mit xenotransplantierten humanen, malignen Meningeomzellen nach Anwendung des mTOR-Inhibitors Temsirolimus (Torisel), sowie nach stabiler genetischer Ausschaltung von p70S6K, die Tumorentwicklung im Kleintier-MRT zu verschiedenen Zeitpunkten, sowie histologisch nach Tötung der Tiere bestimmt.

Schlagworte

Meningeom, Temsirolimus, mTOR, p70S6K

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