Proteinkinase B (PKB)/Akt: ein Schlüsselprotein für die Funktion und Transformation von T-Lymphozyten

Proteinkinase B (PKB), auch als Akt bezeichnet, ist eine Serin- Threoninkinase, die in den verschiedensten Zelltypen eine wichtige Rolle bei der Regulation von Wachstum, Überleben, Metabolismus sowie von Aktivierungs- und Differenzierungsprozessen spielt. In den letzten Jahren hat sich herausgestellt, dass PKB über die Regulation zentraler anti-apoptotisch wirkender Proteine und Zellzyklusregulatoren ein wesentlicher Faktor bei der Initiation und Progression von Tumoren ist.Über PKBs Funktion in Zellen des Immunsystems ist jedoch wenig bekannt. Wir untersuchen etablierte transgene (tg) Mäuse, die eine konstitutiv aktive PKB (myrPKB) spezifisch in T- und B-Zellen exprimieren, hinsichtlich myrPKBs Einfluss auf die Reifung, Aktivierung, Homeostase und das Überleben der Lymphoyzten in vitro und in vivo. MyrPKB CD4+ T-Zellen sind hyperreaktiv, was sich in schnellerer Zellzyklusprogression, relativer Unabhängigkeit von normalerweise notwendigen CD28-kostimulatorischen Signalen, verstärkter Th1- und Th2-Cytokinproduktion und vermindertem Zelltod (Apoptose) äußert. Interessanterweise zeigen myrPKB CD4+ T-Zellen dennoch eine stark verminderte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT, einem wichtigen Regulator der T-Zellaktivierung und Apoptose. Eines unserer Projekte zielt daher darauf ab, die molekularen Mechanismen der Interaktion von PKB mit dem NFAT Signalweg aufzuklären.MyrPKB homozygote Mäuse entwickeln T-Zelllymphome. Mittels cDNA Microarray-Analysen sollen Gene ermittelt werden, die im Vergleich zu Wildtyp-Zellen in den Lymphomzellen über- bzw. unterexprimiert sind. Die interessantesten Kandidatengene sollen sodann näher charakterisiert werden und auf ihre Relevanz hinsichtlich der Tumorgenese überprüft werden.