Einfluss des G-Protein-gekoppelten Rezeptors HCA2 auf das Verhalten bei chronischer Entzündung der Haut

Chronisch entzündliche Hauterkrankungen wie atopische Dermatitis (AD) und Psoriasis werden mit einer hohen Komorbidität neuropsychiatrischer Störungen wie Angst und Depression in Verbindung gebracht, was auf eine Verbindung zwischen pathophysiologischen Prozessen in der Haut und im Gehirn schließen lässt. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wie der Hydroxycarbonsäurerezeptor (HCA2R), der auf Gehirn-, Haut- und Immunzellen exprimiert wird, könnten solche Wechselwirkungen abmildern.
In dieser laufenden Studie untersuchen wir Zytokinexpressionsprofile und Neuroinflammation in HCA2R-defizienten Mäusen (HCA2-/- Mäuse) mit und ohne chronische Hautbehandlung mit dem Hapten DNFB (1-Fluor-2,4-dinitrobenzol), das zu einer AD-ähnlichen Hautentzündung führt.
Die Genexpressionsanalyse von Zytokinen und Mikroglia-Markern mittels qPCR ergab erhöhte Werte von IFN und dem IFN-abhängigen Chemokin CCl8 im Hippocampus von Wildtyp-Mäusen. Eine solche proinflammatorische Reaktion war bei HCA2-/- Mäusen noch stärker ausgeprägt.
Darüber hinaus wiesen inflammationsnaive HCA2-/- Mäuse erhöhte Expressionswerte von IL4 im dorsalen Hippocampus und eine erhöhte immunhistochemische Dichte des Mikroglia-Markers Iba1 in Teilschichten dieser Hirnregion auf. Eine erste Bewertung des emotionsbezogenen Verhaltens in tn HCA2-/- Mäusen ergab ein verändertes angstähnliches Verhalten und ein generalisiertes tonabhängiges Furchtgedächtnis bei diesen Tieren.
Insgesamt deuten unsere ersten Ergebnisse auf eine Modulation proinflammatorischer Reaktionen auf periphere Hautreize durch die HCA2-Rezeptoren hin. Ein Mangel an HCA2-Rezeptoren kann zu einer veränderten Gliafunktion führen und dadurch Entzündungsreaktionen in Hirnbereichen beeinflussen, die für Emotionen und Gedächtnis wichtig sind. Letztendlich könnte der HCA2-Rezeptor ein interessantes Ziel für die Behandlung von angstbedingten Komorbiditäten von Hautentzündungen sein.

Role of the metabolite sensing HCA2/Gpr102a receptor on skin inflammation shaping emotional behavior

Chronic inflammatory skin diseases such as atopic dermatitis (AD) and psoriasis are associated with a high co-morbidity of neuropsychiatric disorders like anxiety and depression, suggesting a link between pathophysiological processes in the skin and the brain. G-protein coupled receptors, such as the Hydroxy-Carboxylic Acid Receptor (HCA2R), which is expressed on brain, skin and immune cells, could mitigate such interactions.
In this ongoing study, we investigate cytokine expression profiles and neuroinflammation in HCA2R deficient mice (HCA2-/- mice), with and without a chronic skin treatment with the hapten DNFB (1-fluoro-2,4-dinitrobenzene) that leads to an AD-like skin inflammation.
Gene expression analysis of cytokines and microglia markers by qPCR revealed increased levels of IFNg and the IFNg-dependent chemokine CCl8 in the hippocampus of wildtype mice. Such a proinflammatory response was further elevated in HCA2-/- mice.
Moreover, inflammation-naïve HCA2-/- mice displayed enhanced expression levels of IL4 in the dorsal hippocampus and an increased immunhistochemical density of the microglia marker Iba1 in sublayers of this brain region A first assessment of emotion-related behavior in tn HCA2-/- mice revealed altered anxiety-like behavior and generalized tone-dependent fear memory in these m animals.
Together, our first results indicate a modulation of proinflammatory responses to peripheral skin stimuli by the HCA2 receptors. HCA2 receptor deficiency may lead to altered glial function, thereby affecting inflammatory responses in brain areas important for emotion and memory. Ultimately, the HCA2 receptor may provide an interesting target for treatment options of anxiety-related co-morbidities of skin inflammations.