Vaskuläre Resistenz und Resilienz bei ALS - eine 7T-MRT-Studie des Motorkortex

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine rasch progrediente neuromuskuläre Erkrankung mit Degeneration der Pyramidenzellen des Motorkortex‘ (M1). Die Ursache der sporadischen Form der ALS ist unvollständig geklärt; die Behandlung der Erkrankung rein supportiv, kausale Therapieansätze fehlen. Obwohl viele der betroffenen Patienten innerhalb von 3 bis 5 Jahren nach Diagnosestellung an einer Insuffizienz der Atemmuskulatur versterben, sind Krankheitsverlauf und Prognose im Einzelfall äußerst heterogen. Dieses wird anhand individueller motorischer Phänotypen, langer Krankheitsverläufe oder einer möglichen Regredienz motorischer Funktionsverluste deutlich. Im vorgelegten Antrag hypothetisieren wir, dass dieser Heterogenität eine variable Gefäßversorgung des Motorkortex‘ zugrunde liegt, die einer M1-Pyramidenzelldegeneration („resistance“) oder deren motorischen Folgeerscheinungen („resilience“) entgegenwirkt. Zur Beantwortung der Fragestellung wird prospektiv eine selektierte ALS-Kohorte von 20 Patienten sowie 20 alters- und geschlechtsangepasste Kontrollprobanden mittels 7 Tesla Ultra-Hochfeld-Magnetresonanztomographie (MRT) unter Verwendung einer Angiographie (ToF-MRA) und anatomischer Sequenzen (MPRAGE) untersucht. Visuell werden zwei vaskuläre M1-Muster, jeweils separat für die Äste der A. cerebri anterior (medialer Motorkortex) und die der A. cerebri media (lateraler Motorkortex) unterschieden: singulär, d.h. eine M1-Versorgung durch die terminalen kortikalen kleinen Arterien eines Astes, oder dual, d.h. durch die terminalen kortikalen kleinen Arterien von zwei Ästen. Es wird angenommen, dass ein duales vaskuläres Muster aufgrund überlappender Perfusionsterritorien beider Äste einer Pyramidenzelldegeneration oder deren motorischen Folgeerscheinungen entgegenwirkt. Zur quantitativen Analyse wird das „vessel distance mapping“ angewandt, welches jedem Voxel die Distanz zu den untersuchten Arterien zuordnet, woraus sich eine Approximation der Perfusionsterritorien ableiten lässt. Anhand von Mediationsmodellen werden direkte Effekte von vaskulärem Muster und Perfusionsterritorien auf die Pyramidenzelldegeneration (erfasst anhand der M1-Kortexdicke) untersucht, und, inwiefern deren Schwere den Einfluss von vaskulärem Muster und Perfusionsterritorien auf die motorische Funktion (global und körperteilspezifisch) zum Zeitpunkt des Einschluss-MRTs und im Langzeitverlauf vermittelt. Vaskuläre Muster könnten als neue Variable die phänotypische Variabilität der ALS erklären helfen, die auch translational im klinischen Alltag als zusätzlicher Aspekt für eine individualisierte Patientenberatung bezüglich Krankheitsverlauf und Prognose heranziehbar wäre. Die zerebrale Vaskulatur stellt potentiell modifizierbares Gewebe dar, dessen Funktionalität sowohl medikamentös als auch anhand von Lebensführung beeinflusst werden kann. Ein „vaskulärer Therapieansatz“ könnte in dem Sinne zu vollkommen neuen Strategien in der Prävention und Behandlung der ALS führen.

Vascular resistance and resilience in ALS – an ultrahigh-resolution 7T MRI study of the motor cortex

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a rapidly progressive neuromuscular disorder hallmarked by pyramidal cell degeneration of the motor cortex (M1). The underlying causes of sporadic ALS remain largely unknown, limiting its treatment options to supportive measures without any causal therapies. Even though many patients die within 3 to 5 years through respiratory insufficiency, individual ALS disease course and prognosis are highly variable. This is mirrored by distinct motor phenotypes, very long survival times of up to 10 years, and cessation or even reversal of disease progression in individual patients.In the presented proposal we hypothesize that a root cause of clinical ALS heterogeneity is a variable vascular supply of the motor cortex, which mitigates M1 pyramidal cell degeneration (“resistance”) or its impact on motor function (“resilience”). To address this question, we will prospectively examine a selected cohort of 20 ALS patients and 20 age- and sex-matched controls that will undergo 7 Tesla ultra-high field magnetic resonance imaging (MRI) applying angiographic (ToF-MRA) and anatomical sequences (MPRAGE). By visual rating two vascular patterns of M1 supply will be distinguished for the branches of the anterior cerebral artery (medial motor cortex) and middle cerebral artery (lateral motor cortex), respectively: a “single supply” pattern in which the M1 supply is provided by the terminal cortical arteries of one single branch only, or a “double supply” pattern, in which two branches feed the supplying terminal cortical arteries. We assume that a “double supply” pattern results in overlapping perfusion territories of both branches which mitigate M1 pyramidal cell degeneration or its impact on motor function. For quantitative analysis vessel distance mapping will be applied, which assigns each non-vessel voxel the distance to each of the examined arteries and thus consequently allows an approximation of the branches’ perfusion territories. Based upon mediation models the direct effects of the vascular supply patterns and perfusion territories on pyramidal cell degeneration (studied using M1 cortical thickness, global and body-part specific) will be assessed, as well as whether their severity mediates the influence of vascular supply patterns and perfusion territories upon motor function (global and body-part specific), both, at the time of the baseline MRI and longitudinally.Vascular patterns could serve as a new marker to explain the phenotypic variability in ALS, which might prove useful as an additional aspect for an individualized patient counseling regarding disease course and prognosis. Additionally the cerebral vasculature is potentially “dynamic” tissue, whose functionality can be modified through lifestyle and certain drugs. A “vascular approach to therapy” might lead to new avenues in the prevention and treatment of ALS.