FOR 5228 Syntophagie - Teilprojekt RP9: NPY-vermittelte Autophagie und die Anpassung von Schaltkreisen im Hippocampus an Stress

Das Gehirn von Säugetieren verfügt über eine enorme Fähigkeit zur strukturellen und funktionellen Plastizität, um das Verhalten an eine sich ständig verändernde Umwelt anzupassen. Diese Fähigkeit erfordert eine hochgradig koordinierte Signalübertragung, einen synchronisierten (De-)Bau von Synapsen und eine Anpassung der Proteostase in funktionellen neuronalen Schaltkreisen. Maladaptive Veränderungen, die durch ungünstige Erfahrungen in der frühen Kindheit, traumatischen Stress oder neurodegenerative Prozesse entstehen, können zu neuropsychiatrischen Erkrankungen wie posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD), Depressionen oder Demenz führen.
Neuropeptid Y (NPY) hat sich als anxiolytischer und stressreduzierender Faktor etabliert, und wir und andere haben gezeigt, dass die NPY-Übertragung im dorsalen Gyrus dentatus (DG) die Furchtgedächtnisausprägung und die Resilienz gegenüber traumatischem Stress kontrolliert. Darüber hinaus deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass NPY eine Schlüsselrolle bei der synaptischen Präoteostase spielen könnte, indem es die neuronale Autophagie sowohl bei Wirbeltieren als auch bei Wirbellosen reguliert, und dass dies seine Fähigkeit erklären könnte, langfristige zelluläre Veränderungen in neuronalen Schaltkreisen zu modulieren. In diesem Projekt werden wir daher die Rolle der NPY-induzierten Autophagie in einem lokalen Schaltkreis untersuchen, der für die Stressanpassung und die emotionale und kognitive Informationsverarbeitung relevant ist.
Insbesondere werden wir uns im DG-to-cornu ammonis (CA)3-System mit den Mechanismen der verhaltensbedingten Autophagie in den Mossy-Fasern (MF) des DG und den damit verbundenen lokalen NPY-sezernierenden Interneuronen beschäftigen. Die Rolle postsynaptischer NPY-Y1- und präsynaptischer/autoregulatorischer NPY-Y2-Rezeptoren sowie intrazellulärer und lokaler Schaltsignale wird dabei untersucht. Darüber hinaus werden wir die verhaltensbezogenen Folgen einer gestörten NPY-induzierten Autophagie in diesen Zellen untersuchen und letztlich darauf abzielen, molekulare und zelluläre Prozesse zu identifizieren, die NPY-induzierte adaptive Veränderungen und Stressresilienz vermitteln. Unser Projekt schlägt eine Brücke von der zellulären und molekularen Analyse der Autophagie zu ihrer Beteiligung an der adaptiven kognitiven und emotionalen Gehirnfunktion und ist damit mit verschiedenen anderen Forschungsprojekten der Syntophagie verwoben.
Dieser Text wurde mit DeepL übersetzt am 04.03.2026

FOR 5228 Syntophagy - Teilprojekt RP9: NPY-mediated autophagy and the adaptation of hippocampal circuits to stress

The mammalian brain has an enormous capacity for structural and functional plasticity adjusting behavior to an ever-changing environment. This ability requires highly coordinated signaling, synchronized (de-)construction of synapses and adjustment of proteostasis in functional neuronal circuits. Maladaptive changes, arising from early-life adverse experiences, traumatic stress or neurodegenerative processes, can lead to neuropsychiatric conditions such as post-traumatic stress disorder (PTSD), depression or dementia.
Neuropeptide Y (NPY) is well established as an anxiolytic and stress-reducing factor and NPY transmission in the dorsal dentate gyrus (DG) has been demonstrated by us and others to control fear memory salience and traumatic stress resilience. Moreover, recent evidence suggests that NPY might play a key role in synaptic preoteostasis, by regulating neuronal autophagy both in vertebrates and invertebrates and that this might explain its capacity to modulate long-term cellular changes in neural circuitry. In this project we will therefore study the role of NPY-induced autophagy in a local circuit relevant for stress adaptation and emotional and cognitive information processing.
Specifically, in the DG-to-cornu ammonis (CA)3 system we will address mechanisms of behavioral induced autophagy in DG mossy fibers (MF) and their associated local NPY-secreting interneurons. The role of postsynaptic NPY-Y1 and pre-synaptic/autoregulatory NPY-Y2 receptors as well as intracellular and local circuitry signals will be examined. In addition, we will investigate the behavioral consequences of disturbed NPY-induced autophagy in these cells and ultimately aim to identify molecular and cellular processes that mediate NPY-induced adaptive changes and stress resilience. Our project intends to bridge a cellular and molecular analysis of autophagy to its involvement in adaptive cognitive and emotional brain function and is thereby interwoven with various other research projects of Syntophagy.