Interdependenzen von Autophagie, Proteinsynthese, Alterung, Aktivität und synaptischer Lebensfähigkeit.

Synapsen im Gehirn können über Monate und sogar Jahre hinweg bestehen bleiben. Ihre proteinhaltigen Komponenten werden jedoch nach viel kürzerer Zeit funktionsunfähig und müssen daher kontinuierlich entfernt und abgebaut werden. Die Autophagie ist ein solcher Abbauweg, der hauptsächlich an der Beseitigung von Proteinkomplexen und -aggregaten beteiligt ist. Es gibt deutliche Hinweise darauf, dass das Altern mit einer Beeinträchtigung des Proteinabbaus einhergeht und dass Manipulationen, die die Autophagie fördern, die Lebensspanne verlängern und mehrere physiologische Prozesse verjüngen, darunter auch solche, die mit synaptischen und kognitiven Funktionen zusammenhängen. Katabolische und anabolische Prozesse sind häufig miteinander gekoppelt, und daher wirken sich Manipulationen, die die Autophagie verbessern, wahrscheinlich auch auf andere Aspekte des Proteinstoffwechsels aus. Unser übergeordnetes Ziel in diesem Projekt ist es daher, einen breiteren Überblick über die Auswirkungen solcher Manipulationen zu gewinnen, indem wir sie nutzen, um die gegenseitigen Abhängigkeiten zwischen Autophagie, Proteinsynthese, Alterung, Aktivität und synaptischer Lebensfähigkeit aufzudecken. Zu diesem Zweck werden wir untersuchen, wie sich Manipulationen der Autophagie auf die (synaptische) Proteinsynthese und den Proteinabbau in normalen und gealterten neuronalen Kulturen, in Mäusen unterschiedlichen Alters und in Mäusen, die in angereicherten Umgebungen aufwachsen, auswirken. Mit Hilfe von Langzeit-Bildgebungsverfahren soll untersucht werden, wie sich diese Manipulationen auf den Autophagie-Fluss, die Lebensfähigkeit von Neuronen, die synaptische Persistenz, Zähigkeit und Funktion sowie die Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressfaktoren auswirken. Letztendlich hoffen wir, die gewonnenen Daten zu nutzen, um Autophagie-assoziierte Ziele für Manipulationen zu identifizieren, die darauf abzielen, die lebenslange neuronale und synaptische Lebensfähigkeit zu verbessern, und eine Teilmenge dieser Ziele innerhalb des Konsortiums zu testen.

Interdependencies of autophagy, protein synthesis, aging, activity and synaptic viability.

Synapses in the brain can persist for months and even years. Their proteinaceous components, however, become dysfunctional after much shorter periods, and thus must be continuously removed and degraded. Autophagy is one such removal pathway, mainly involved in clearance of protein complexes and aggregates. Significant evidence suggests that aging is associated with impaired protein clearance, and that manipulations that augment autophagy increase life-span and rejuvenate multiple physiological processes including several pertaining to synaptic and cognitive functions. Catabolic and anabolic processes are often coupled, and thus manipulations that enhance autophagy are likely to affect other aspects of protein metabolism. Our overall goal in this project is thus to gain a broader view of the effects exerted by such manipulations, using them to expose interdependencies among autophagy, protein synthesis, aging, activity, and synaptic viability. To that end we will examine how manipulations of autophagy affect (synaptic) protein synthesis and degradation in standard and aged neuronal cultures, in mice of different ages, and in mice raised in enriched environments. Long-term imaging will be used to examine how these manipulations affect autophagic flux, neuronal viability, synaptic persistence, tenacity and function, as well as resilience to stressors. Ultimately, we hope to use the obtained data to identify autophagy-associated targets for manipulations aimed at improving life-long neuronal and synaptic viability, and test a subset of these within the consortium.