Häufige und pleiotrope genetische Faktoren bei der Epileptogenese

Bisherige Studien zur Identifizierung von in die Epileptogenese involvierter genetischen Risiko-Loci, haben in der Regel genetische Standard-Risikomodelle verwendet, unter denen diese Varianten wirken, nämlich einzelne häufige Varianten unter einem multiplikativen Modell (GWAS-Studien) oder mehrere Subgruppen seltener Varianten, die zusammen als genetische Last wirken (Exom-Studien). In der 1. Förderperiode haben wir (1) 2 neue Suzeptibilitäts-Loci für GGE identifiziert (NCAM1, MAP3K9), (2) eine aberrante ALDH5A1-Promotorregulation beschrieben und (3, bisher P2) eine BenchmarkingStudie von Methoden zur Pleiotropy-Detektion mit häufigen Varianten durchgeführt und diese Methoden auf GWAS-Datensätze von ILAE2 angewandt. In der 2. Förderperiode werden wir im Projekt P3 parallel verschiedene statistische und bioinformatische Ansätze verfolgen, um epilepsiebezogene genetische Varianten zu identifizieren, die unter nicht-standard Risikomodellen agieren oder solche, die zusätzliche Informationen benötigen, einschließlich externer epigenomischer Daten oder Informationen über verwandte Merkmale, um eine ausreichende Power für ihre erfolgreiche Identifizierung zu erreichen. Dies beinhaltet eine erweiterte Pleiotropie-Detektion, Bayes'sche GWAS, polygene Risk-Scores (PRS) Profiling und verbesserte Epilepsie-Sub-Phänotyp-Abgrenzung, systematische Untersuchung von compound heterozygoten Risikomodellen und von paarweiser Epistase sowie verschiedene Ansätze, die auf transkriptionellen und epigenetischen externen Daten basieren. Wir werden uns auf generalisierte genetische Epilepsien (GGEs) konzentrieren, aber auch fokale Epilepsien (FEs) sowie Entwicklungs- und epileptische Enzephalopathien (DEEs) berücksichtigen. Projekt P3 wird neue Kandidaten-SNPs und -InDels mit P1, P2 und den experimentellen Projekten P4- P8 teilen.

Common and pleiotropic genetic factors in epileptogenesis

Previous studies on identifying genetic risk loci implicated in epileptogenesis have usually employed standard genetic risk models under which these variants act, namely single common variants under a multiplicative (i.e. additive in the number of alleles) model (GWAS studies) or several subsets of rare variants acting together as a genetic burden (exome studies). In the 1st funding period, we (1) identified 2 novel suceptibility loci for GGE (NCAM1, MAP3K9), (2) described an aberrant ALDH5A1 promoter regulation, and (3, formerly P2) conducted a benchmarking study for common-variant pleiotropy detection and applied such methodsto GWAS datasets from ILAE2. In the 2nd period, project P3 will pursue different statistical and bioinformatic approaches in parallel to identify epilepsy-related genetic variants that act under non-standard risk models or those which require additional information, including external epigenomic data or information on related traits, to achieve sufficient power for their successful identification. This involves widened pleiotropy detection, Bayesian GWAS, polygenic risk scores (PRS) profiling and improved epilepsy sub-phenotype delineation, systematic investigation of compound heterozygous risk models and of pairwise epistasis as well as several approaches based on integration of transcriptional and epigenetic data. We will focus on generalized genetic epilepsies (GGEs) while also considering focal epilepsies (FEs) as well as developmental and epileptic encephalopathies (DEEs). Project P3 will share novel candidate loci with P1, P2 and the experimental projects P4-P8.